Kotrimoksatsolin käytön vaikutus immunokompetenteilla HIV-potilailla mikrobilääkkeille vastustuskykyisten bakteerien kuljettamiseen (CoTrimResist)

Tausta Bakteeriinfektiot muodostavat suuren osan maailmanlaajuisesta sairastumisesta ja kuolleisuudesta. Vaikka mikrobilääkkeet ovat auttaneet säästämään miljoonia näiden infektioiden seurauksilta, kehittyvä mikrobilääkeresistenssi uhkaa nyt kumota nämä hyödyt. HIV-epidemia tekee suuret väestöt huomattavasti alttiimpia bakteeri-infektioille, erityisesti Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, jossa HIV on rehottava ja terveysjärjestelmät riittämättömät seurausten torjumiseksi. Antimikrobisten lääkkeiden mielivaltaisen käytön uskotaan olevan pääasiallinen liikkeellepaneva voima kehittyvän resistenssin takana. Opportunistinen infektio Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume (PJP) on merkittävä kuolleisuussyy HIV-tartunnan saaneille ihmisille, joilla on alhainen immuniteetti. Jatkuva ennaltaehkäisevä kotrimoksatsolihoito (CPT) on osoittanut vähentävän PJP-sairastuvuutta ja -kuolleisuutta maailmanlaajuisesti sekä Afrikassa, jossa HIV-taakka on suurin. Tämän laajan antibioottien käytön vaikutus mikrobilääkeresistenssin syntymiseen Afrikassa on edelleen epäselvä. Äskettäisessä kirjallisuuskatsauksessa Sibanda ja kollegat löysivät vain kaksi tutkimusta, jotka oli erityisesti suunniteltu vastaamaan kysymykseen siitä, aiheuttiko CPT resistenssin tavallisissa bakteeripatogeeneissa, ja 15 muuta tutkimusta, joissa kysymys arvioitiin muihin tarkoituksiin suunniteltujen tutkimusten osa-analyyseiksi. Molemmissa kohdistetuissa tutkimuksissa arvioitiin pneumokokkien resistenssiä, toisessa havaittiin lisääntynyt vastustuskyky klindamysiinille CPT-ryhmässä, eikä kummassakaan havaittu eroa penisilliiniresistenssissä. Suurin osa muista 15 tutkimuksesta arvioi penisilliiniresistenssiä pneumokokeissa ja metisilliiniresistenssiä Staphylococcus aureuksessa (MRSA), mutta vain kahdessa tutkimuksessa arvioitiin vaikutusta gramnegatiivisiin bakteereihin. Näistä San Franciscosta tehty tutkimus osoitti merkittävästi korkeamman ajallisen kasvun kotrimoksatsolille, ampisilliinille, kefatsoliinille ja gentamysiinille vastustuskyvyssä kotrimoksatsolille, ampisilliinille, kefatsoliinille ja gentamysiinille kliinisissä E. coli -isolaateissa HIV-positiivisista kuin HIV-negatiivisista. Kapkaupungissa tehdyssä tutkimuksessa HIV-tartunnan saaneista keuhkokuumetta sairastavista lapsista ei löytynyt mitään yhteyttä CPT:n ja resistenssin välillä kliinisissä isolaateissa, mukaan lukien 26 Klebsiella-keuhkokuumeen isolaattia, joka on tämän tutkimuksen yleisin gramnegatiivinen mikrobi. Aiemmassa Tansaniassa tehdyssä tutkimuksessa havaitsimme, että gramnegatiivisten bakteerien monilääkeresistenssi on yleistä ja vakava kansanterveysongelma, koska tällaisten bakteerien aiheuttamat invasiiviset infektiot liittyivät suureen kuolleisuuden kasvuun. Tutkimuksemme havaitsi, että tapauskuolleisuus (> 70 %) lähestyi antibioottia edeltävän aikakauden tasoa systeemisissä bakteeri-infektioissa, joissa on moniresistenttejä gramnegatiivisia bakteereja, joilla on laajakirjoinen beetalaktamaasiresistenssi (ESBL). ESBL:t ovat entsyymejä, jotka tekevät kaikista tärkeistä antibiooteista, penisilliineistä ja kefalosporiineista, hyödyttömiä. Vahvistimme myös aiemmat havainnot, joiden mukaan bakteerisepsiksen aiheuttamien kuolleisuuslukujen määrä oli korkeampi HIV-tartunnan saaneilla kuin HIV-negatiivisilla potilailla. Häiritsevintä on se, että tutkimuksemme vahvisti, että monilääkeresistenssissä gramnegatiivisissa bakteereissa ESBL-resistenssiä koodaava geeni siirtyi plasmidien kautta yhdessä useiden muiden antibioottien, mukaan lukien kotrimoksatsolin, resistenssin kanssa. Siten on todennäköistä, että kotrimoksatsolin laajalle levinnyt käyttö voi johtaa monilääkeresistenttien gramnegatiivisten bakteerien valikoitumiseen HIV-potilaiden suolistossa, mikä voi näin ollen edistää näiden haitallisten ja vaikeasti hoidettavien bakteerien nopeaa leviämistä. Maissa, joissa on paljon resursseja, on osoitettu, että CPT voidaan turvallisesti lopettaa, kun CD4-määrät nousevat yli 200/ul. Viimeaikaiset tutkimukset Saharan eteläpuolisesta Afrikasta osoittavat, että pitkäkestoinen CPT sen jälkeen, kun immuunijärjestelmä palautuu CD4-arvoihin > 200/µl antiretroviraalisella hoidolla (ART), voi olla hyödyllistä, koska se liittyy lasten sairaalahoidon vähenemiseen malarian ja bakteeri-infektioiden vuoksi. CPT:n lopettaneiden ja jatkaneiden kuolleisuudessa ei kuitenkaan ollut eroa. Vuoden 2014 täydennysosassa WHO:n ohjeisiin antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä HIV-infektion hoidossa ja ehkäisyssä, CPT:n käyttöä koskevaa suositusta on laajennettu laajalti ympäristöissä, joissa malaria- ja bakteeri-infektiot ovat korkeat, ja joissa suositellaan, että kaikki potilaat, joilla on HIV aloittaa CPT:n CD4-määrästä ja kliinisestä vaiheesta riippumatta ja saa pidennetyn CPT:n määräämättömän ajan. Tansanian kansalliset ohjeet suosittelevat CPT:n lopettamista, kun potilaiden CD4-arvot ovat stabiloituneet > 350/µL, mikä on laajempi suositus kuin eurooppalaiset ohjeet, mutta paljon vähemmän kattava kuin WHO:n suositukset "ympäristöissä, joissa malaria- ja bakteeri-infektioita esiintyy paljon".

Kotrimoksatsolia on käytetty laajalti useisiin eri käyttöaiheisiin, ja sen seurauksena kotrimoksatsoliresistenssi on yleisesti lisääntynyt. Koska näistä tärkeistä kansanterveysongelmista julkaistut tiedot ovat rajalliset, suunnittelimme tämän tutkimuksen käsittelemään pitkittyneen CPT:n mahdollista vaikutusta mikrobilääkeresistenssin kehittymiseen keskittyen erityisesti gramnegatiivisiin suoliston mikrobeihin, VRE:hen (vankomysiiniresistentit enterokokit) ja nenän kantamiseen MRSA. Jos tutkimuksessa vahvistetaan monilääkeresistenttien bakteerien huomattava lisääntyminen potilailla, jotka saavat pitkäaikaista CPT:tä, tämä on otettava huomioon uusia ohjeita laadittaessa. Pyrimme myös arvioimaan, voisiko immuniteetin palauttaminen ART:lla torjua tätä mikrobilääkeresistenssin uhkaa. Tämä ehdotettu satunnaistettu kliininen tutkimus suoritetaan käynnissä olevan Dar es Salaam - Bergen -yhteistyöaloitteen puitteissa, ja siihen osallistuu paikallisia tutkijoita ja laboratoriotyöntekijöitä sekä norjalaisia ​​tutkijoita, joilla on tieteellistä kokemusta kliinisistä ja molekyylitutkimuksista Tansaniassa.

Ongelmanselvitys/tutkimuksen aukko CPT on ollut 1990-luvun alusta lähtien standardihoitona PJP:n ja muiden infektioiden ehkäisyssä HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joiden CD4-määrä on < 200 µl. WHO:n äskettäinen suositus antaa CPT:tä määräämättömäksi ajaksi HIV-tartunnan saaneille ihmisille, joiden resurssit ovat rajalliset, jopa niille, joilla on alun perin hyvä immuniteetti (CD4-arvot yli 350/µl) ja niille, joiden immuniteetti on palautettu antiretroviraalisella hoidolla, johtaisi kotrimoksatsolin kulutuksen valtava lisääntyminen Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, jossa on suurin HIV-tartuntataakka. Vaikka tämä suositus perustuu rajoitettuun lyhytaikaista sairastuvuutta koskevaan tieteelliseen tietoon, eloonjäämisen parantumisesta ei ole näyttöä eikä mahdollisia haitallisia vaikutuksia monilääkeresistenttien bakteerien valintaan HIV-potilailla, joilla on pitkäaikainen CPT, ole tutkittu kattavasti.

Tutkimuksen perustelut CPT:n jatkuvan vakaan hyvän immuniteetin jatkuvan loputtomiin, kun CD4-arvot >350/µL, on osoitettu vähentävän sairastuvuutta, mutta ei kuolleisuutta, HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden resurssien rajallisissa olosuhteissa. Suosituksen noudattaminen CPT:n jatkamisesta toistaiseksi potilailla, joilla on palautunut immuniteetti ja virologinen kontrolli, merkitsisi kotrimoksatsolin kulutuksen massiivista lisääntymistä HIV-endeemisissä maissa. Riskiä monille lääkeaineresistenttien bakteerien lisääntyneestä kulkeutumisesta HIV-potilailla, joilla on pitkäaikainen CPT, ei ole tutkittu kattavasti, mutta sillä voi olla vakavia seurauksia kansanterveydelle, koska näiden resistenttien bakteerien aiheuttamia systeemisiä infektioita on erittäin vaikea hoitaa ja niihin liittyy erittäin korkea kuolleisuus. hinnat. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, liittyykö pitkittynyt CPT monilääkeresistenttien bakteerien lisääntyneeseen kantamiseen. Tämän tutkimuksen tuloksilla voi olla merkittäviä vaikutuksia uusien ohjeiden kehittämiseen CPT:n käytöstä resurssirajoitteisissa olosuhteissa, ja ne voivat auttaa estämään syntyvän antibakteerisen resistenssin.