A kotrimoxazol alkalmazásának hatása immunkompetens HIV-betegeknél az antimikrobiális rezisztens baktériumok szállítására (CoTrimResist)

Háttér A bakteriális fertőzések a globális megbetegedések és halálozások nagy részét teszik ki. Míg az antimikrobiális gyógyszerek milliókat mentettek meg e fertőzések következményeitől, a kialakuló antimikrobiális rezisztencia most azzal fenyeget, hogy megfordítja ezeket a hasznot. A HIV-járvány miatt nagy populációk drasztikusan fogékonyabbak a bakteriális fertőzésekre, különösen Afrikában a szubszaharai térségben, ahol a HIV burjánzik, és az egészségügyi rendszerek nem elegendőek a következmények kezelésére. Úgy gondolják, hogy az antimikrobiális szerek válogatás nélküli használata a kialakuló rezisztencia fő hajtóereje. A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) opportunista fertőzés az alacsony immunitású HIV-fertőzött emberek halálozásának fő oka. A folyamatos kotrimoxazol megelőző terápia (CPT) bebizonyította, hogy csökkenti a PJP okozta morbiditást és mortalitást világszerte, valamint Afrikában, ahol a HIV-fertőzés a legnagyobb. Ennek a nagyarányú antibiotikum-használatnak az afrikai antimikrobiális rezisztencia kialakulására gyakorolt ​​hatása továbbra is tisztázatlan. Egy közelmúltbeli irodalmi áttekintésben Sibanda és munkatársai mindössze két olyan tanulmányt találtak, amelyek kifejezetten arra a kérdésre irányultak, hogy a CPT rezisztenciát indukált-e gyakori bakteriális kórokozókban, és 15 másik tanulmányt, amelyek a kérdést más célokra tervezett vizsgálatok részelemzéseiként értékelték. A két célzott vizsgálat egyaránt értékelte a pneumococcusok rezisztenciáját, az egyikben a CPT-csoportban megnőtt a klindamicinnel szembeni rezisztencia, és egyikben sem találtak különbséget a penicillinnel szembeni rezisztenciában. Míg a többi 15 tanulmány többsége a pneumococcusok penicillinrezisztenciáját és a Staphylococcus aureus (MRSA) meticillinrezisztenciáját értékelte, csak két tanulmány értékelte a Gram-negatív baktériumokra gyakorolt ​​hatást. Ezek közül a San Francisco-i tanulmány szignifikánsan nagyobb időbeli növekedést mutatott ki 1988 és 1995 között a kotrimoxazollal, ampicillinnel, cefazolinnal és gentamicinnel szembeni rezisztenciában a HIV-pozitívakból származó E. coli klinikai izolátumaiban, mint a HIV-negatívokban. A HIV-fertőzött, tüdőgyulladásban szenvedő gyerekekkel végzett tanulmány Fokvárosban nem talált összefüggést a CPT és a rezisztencia között a klinikai izolátumokban, beleértve a Klebsiella tüdőgyulladás 26 izolátumát, amely ebben a vizsgálatban a legelterjedtebb Gram-negatív mikroba. Tanzániában végzett korábbi kutatások során azt találtuk, hogy a Gram-negatív baktériumok több gyógyszerrel szembeni rezisztenciája elterjedt, és komoly közegészségügyi probléma, mivel az ilyen baktériumok által okozott invazív fertőzések a mortalitás jelentős növekedésével jártak együtt. Vizsgálatunk azt találta, hogy a kiterjedt spektrumú béta-laktamáz (ESBL) rezisztenciát hordozó, többszörösen rezisztens Gram-negatív baktériumokkal járó szisztémás bakteriális fertőzésekben az antibiotikum előtti korszakhoz közeli halálozási arány (>70%). Az ESBL-ek olyan enzimek, amelyek használhatatlanná teszik a legfontosabb antibiotikumokat, a penicillinek és cefalosporinokat. Megerősítettük azokat a korábbi eredményeket is, amelyek szerint a bakteriális szepszis okozta halálozási arány magasabb volt a HIV-fertőzötteknél, mint a HIV-negatív betegeknél. A legzavaróbb, hogy vizsgálatunk megerősítette, hogy a multirezisztens Gram-negatív baktériumokban az ESBL rezisztenciát kódoló gént plazmidok vitték át számos más antibiotikummal, köztük a kotrimoxazollal szembeni rezisztenciával együtt. Így valószínű, hogy a kotrimoxazol széles körben elterjedt alkalmazása a többszörösen rezisztens Gram-negatív baktériumok szelekciójához vezethet a HIV-betegek bélrendszerében, ami következésképpen hozzájárulhat e káros és nehezen kezelhető baktériumok gyors terjedéséhez. A nagy erőforrásokkal rendelkező országokban kimutatták, hogy a CPT biztonságosan leállítható, ha a CD4-szám 200/ul fölé emelkedik. A legutóbbi szubszaharai Afrikában végzett tanulmányok azt mutatják, hogy az antiretrovirális kezeléssel (ART) végzett, 200/µl-nél nagyobb CD4-számra való visszaállítás utáni hosszan tartó CPT előnyös lehet, mivel a malária és a bakteriális fertőzések miatti kórházi kezelés csökkenésével jár gyermekeknél. Nem volt azonban különbség a mortalitásban azok között, akik abbahagyták és folytatták a CPT-t. A „2014. évi kiegészítés a WHO antiretrovirális gyógyszerek HIV-fertőzés kezelésére és megelőzésére történő alkalmazásáról” című dokumentumában a CPT-használatra vonatkozó ajánlás széles körben kibővült a malária és bakteriális fertőzések magas prevalenciájával rendelkező helyekre, ahol minden olyan betegnek ajánlott, A HIV a CD4-számtól és a klinikai stádiumtól függetlenül elindítja a CPT-t, és határozatlan ideig elhúzódó CPT-t kap. A tanzániai nemzeti irányelvek a CPT leállítását javasolják, ha a betegek CD4-száma >350/µl stabilizálódik, ami kiterjedtebb ajánlás, mint az európai iránymutatások, de sokkal kevésbé kiterjedt, mint a WHO ajánlásai a „malária és bakteriális fertőzések magas prevalenciájára vonatkozó körülményekre”.

A kotrimoxazolt széles körben alkalmazták számos különböző indikációra, és ennek eredményeként általában nőtt a kotrimoxazol rezisztencia. Tekintettel ezekre a fontos közegészségügyi kérdésekre vonatkozó korlátozott számú publikált adatra, ezt a tanulmányt úgy terveztük, hogy megvizsgálja a hosszan tartó CPT potenciális hatását az antimikrobiális rezisztencia kialakulására, különös tekintettel a Gram-negatív bélmikrobákra, a VRE-re (vankomicin-rezisztens enterococcusokra) és az orrhordozásra. MRSA. Ha a vizsgálat megerősíti a többszörösen rezisztens baktériumok hordozásának jelentős növekedését a hosszan tartó CPT-t kapó betegeknél, ezt figyelembe kell venni az új irányelvek kidolgozásakor. Arra is törekszünk, hogy felmérjük, hogy az immunitás ART általi helyreállítása lehetséges-e az antimikrobiális rezisztencia fenyegetésének ellensúlyozása. Ezt a javasolt randomizált klinikai vizsgálatot a folyamatban lévő Dar es Salaam – Bergen együttműködési kezdeményezés keretein belül hajtják végre, és helyi kutatókat és laboratóriumi dolgozókat, valamint tanzániai klinikai és molekuláris vizsgálatokból szerzett tudományos tapasztalattal rendelkező norvég kutatókat vonnak be.

Problémafelvetés/kutatási hiány A CPT az 1990-es évek eleje óta a 200 µl-nél kisebb CD4-számú HIV-fertőzött betegeknél a PJP és más fertőzések megelőzésének standardja. A WHO közelmúltbeli ajánlása, miszerint korlátlan ideig adják a CPT-t HIV-fertőzött embereknek korlátozott erőforrások mellett, még azoknak is, akiknek kezdetben jó immunitása van (a CD4-szám 350/µl felett van), és azoknak is, akiknek immunitása antiretrovirális kezeléssel helyreállt. a kotrimoxazol-fogyasztás jelentős növekedése a szubszaharai Afrikában, ahol a legnagyobb a HIV-fertőzöttség. Bár ez az ajánlás a rövid távú morbiditásra vonatkozó korlátozott tudományos adatokon alapul, nincs bizonyíték a túlélés javulására, és nem vizsgálták átfogóan a multirezisztens baktériumok szelekciójára gyakorolt ​​​​potenciális káros hatásokat a HIV-betegek körében, akik hosszan tartó CPT-t kapnak.

A vizsgálat indoklása A 350/µl-nél nagyobb CD4-számmal járó folyamatos CPT jó immunitásról kimutatták, hogy csökkenti a megbetegedést, de nem a mortalitást a HIV-fertőzött személyeknél, korlátozott erőforrások mellett. A helyreállított immunitású és virológiai kontrollal rendelkező betegek CPT-kezelésének határozatlan ideig történő folytatására vonatkozó ajánlás betartása a kotrimoxazol masszívan megnövekedett fogyasztását vonná maga után a HIV-endémiás országokban. A multirezisztens baktériumok fokozott átvitelének kockázatát a hosszan tartó CPT-t kapó HIV-betegek körében nem vizsgálták átfogóan, de potenciálisan súlyos közegészségügyi következményei lehetnek, mivel az ezekkel a rezisztens baktériumokkal okozott szisztémás fertőzések nagyon nehezen kezelhetők, és nagyon magas mortalitást okoznak. árfolyamok. A jelenlegi vizsgálat célja annak felmérése, hogy az elhúzódó CPT-kezelés összefüggésben áll-e a multirezisztens baktériumok fokozott átvitelével. Ennek a tanulmánynak az eredményei jelentős hatással lehetnek a CPT-használatra vonatkozó új iránymutatások kidolgozására a korlátozott erőforrások miatt, és segíthetnek megelőzni a kialakuló antibakteriális rezisztenciát.