Indvirkning af Cotrimoxazol-brug hos immunkompetente HIV-patienter på transport af antimikrobielle resistente bakterier (CoTrimResist)

Baggrund Bakterielle infektioner tegner sig for en stor del af den globale sygelighed og dødelighed. Mens antimikrobielle lægemidler har hjulpet med at redde millioner fra konsekvenserne af disse infektioner, truer ny antimikrobiel resistens nu med at vende disse gevinster. HIV-epidemien gør store befolkninger drastisk mere modtagelige for bakterielle infektioner, især i Afrika syd for Sahara, hvor HIV er udbredt og sundhedssystemerne til at håndtere konsekvenserne er utilstrækkelige. Tilfældig brug af antimikrobielle stoffer menes at være den vigtigste drivkraft bag fremvoksende resistens. Den opportunistiske infektion Pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) er en væsentlig årsag til dødelighed blandt HIV-smittede mennesker med lav immunitet. Kontinuerlig cotrimoxazol forebyggende terapi (CPT) har vist sig at reducere sygelighed og dødelighed fra PJP globalt såvel som i Afrika, hvor byrden af ​​HIV er størst. Virkningen af ​​denne storstilede antibiotikabrug på fremkomsten af ​​antimikrobiel resistens i Afrika er stadig uklar. I en nylig litteraturgennemgang fandt Sibanda og kolleger kun to undersøgelser specifikt designet til at besvare spørgsmålet om, hvorvidt CPT inducerede resistens hos almindelige bakterielle patogener, og 15 andre undersøgelser, der vurderede spørgsmålet som delanalyser af undersøgelser designet til andre formål. De to målrettede undersøgelser vurderede begge resistens hos pneumokokker, hvoraf den ene fandt øget resistens over for clindamycin i CPT-gruppen, og fandt ingen forskel i resistens over for penicillin. Mens de fleste af de andre 15 undersøgelser vurderede penicillinresistens hos pneumokokker og methicillinresistens hos Staphylococcus aureus (MRSA), evaluerede kun to undersøgelser effekten på gramnegative bakterier. Blandt disse viste undersøgelsen fra San Francisco en signifikant højere tidsmæssig stigning fra 1988 til 1995 i resistens over for cotrimoxazol, ampicillin, cefazolin og gentamicin i kliniske isolater af E. coli fra HIV-positive end fra HIV-negative. Undersøgelsen af ​​HIV-inficerede børn med lungebetændelse i Cape Town fandt ikke nogen sammenhæng mellem CPT og resistens i kliniske isolater, herunder 26 isolater af Klebsiella pneumoni, den mest udbredte gramnegative mikrobe i denne undersøgelse. I tidligere forskning i Tanzania fandt vi ud af, at multilægemiddelresistens hos gramnegative bakterier er udbredt og et problem af stor folkesundhed, da invasive infektioner med sådanne bakterier var forbundet med en stor stigning i dødeligheden. Vores undersøgelse fandt, at dødsfaldsrater (>70%) nærmede sig dem fra den præ-antibiotiske æra i systemiske bakterielle infektioner med multi-resistente gramnegative bakterier, der huser udvidet spektrum beta-lactamase (ESBL) resistens. ESBL'er er enzymer, der gør de altafgørende antibiotika, penicilliner og cephalosporiner, ubrugelige. Vi bekræftede også tidligere fund om, at dødelighedsrater fra bakteriel sepsis var højere hos HIV-inficerede end HIV-negative patienter. Mest foruroligende bekræftede vores undersøgelse, at i multiresistente gramnegative bakterier blev genet, der koder for ESBL-resistens, overført af plasmider sammen med resistens over for flere andre antibiotika, herunder cotrimoxazol. Det er således sandsynligt, at udbredt brug af cotrimoxazol kan føre til udvælgelse af multiresistente gramnegative bakterier i tarmen hos HIV-patienter, som følgelig kan bidrage til den hurtige spredning af disse skadelige og vanskelige at behandle bakterier. I lande med høje ressourcer har det vist sig, at CPT sikkert kan seponeres, når CD4-tal stiger over 200/uL. Nylige undersøgelser fra Afrika syd for Sahara indikerer, at forlænget CPT efter immungenoprettelse til CD4-tal > 200/µL ved antiretroviral behandling (ART) kan være gavnligt, da det er forbundet med reduceret hospitalsindlæggelse på grund af malaria og bakterielle infektioner hos børn. Der var dog ingen forskel i dødeligheden blandt dem, der stoppede og fortsatte med CPT. I "2014 supplement til WHOs retningslinjer for brug af antiretrovirale lægemidler til behandling og forebyggelse af hiv-infektion" er anbefalingen for CPT-brug udvidet bredt for omgivelser med høj forekomst af malaria og bakterielle infektioner, hvor det anbefales, at alle patienter med HIV starter CPT uanset CD4-tal og klinisk stadium og modtager forlænget CPT på ubestemt tid. Tanzanias nationale retningslinjer anbefaler at seponere CPT, når patienter er stabiliserede med CD4-tal >350/µL, hvilket er en mere omfattende anbefaling end europæiske retningslinjer, men meget mindre omfattende end WHO's anbefalinger for "miljøer med høj forekomst af malaria og bakterielle infektioner".

Cotrimoxazol er blevet brugt i vid udstrækning til en række forskellige indikationer, og som følge heraf er cotrimoxazolresistens generelt øget. I betragtning af de begrænsede offentliggjorte data om disse vigtige folkesundhedsspørgsmål, har vi designet denne undersøgelse til at adressere den potentielle indvirkning af langvarig CPT på udvikling af antimikrobiel resistens med særlig fokus på gramnegative tarmmikrober, VRE (vancomycin-resistente enterokokker) og nasal transport af MRSA. Hvis undersøgelsen skulle bekræfte en markant stigning i transport af multiresistente bakterier hos patienter på langvarig CPT, skal dette tages i betragtning ved udvikling af nye retningslinjer. Vi sigter også på at vurdere, om genoprettelse af immunitet ved ART kunne være en måde at modvirke denne trussel om antimikrobiel resistens. Dette foreslåede randomiserede kliniske forsøg vil blive udført inden for rammerne af det igangværende Dar es Salaam - Bergen samarbejdsinitiativ og vil omfatte lokale efterforskere og laboratoriearbejdere sammen med norske efterforskere med videnskabelig erfaring fra kliniske og molekylære undersøgelser i Tanzania.

Problemformulering/forskningskløft CPT har været standardbehandling til forebyggelse af PJP og andre infektioner blandt HIV-inficerede patienter med CD4-tal < 200µL siden begyndelsen af ​​1990'erne. Den nylige anbefaling fra WHO om at give CPT på ubestemt tid til HIV-inficerede mennesker i ressourcebegrænsede omgivelser, selv til dem med indledende god immunitet (CD4-tal over 350/µL) og til dem, hvis immunitet er blevet genoprettet ved antiretroviral behandling, ville føre til en massiv stigning i forbruget af cotrimoxazol i Afrika syd for Sahara, som har den største byrde af HIV-infektion. Selvom denne anbefaling er baseret på begrænsede videnskabelige data vedrørende kortsigtet sygelighed, er der ingen beviser for forbedret overlevelse, og den potentielle skadelige implikation for selektion af multiresistente bakterier hos HIV-patienter på langvarig CPT er ikke blevet grundigt undersøgt.

Begrundelse for undersøgelsen Fortsat CPT på ubestemt tid stabil god immunitet med CD4-tal >350/µL har vist sig at reducere sygelighed, men ikke dødelighed, hos personer, der lever med HIV i ressourcebegrænsede omgivelser. At overholde anbefalingen om fortsættelse af CPT på ubestemt tid hos patienter med genoprettet immunitet og virologisk kontrol ville indebære et massivt øget forbrug af cotrimoxazol i hiv-endemiske lande. Risikoen for øget transport af multiresistente bakterier blandt HIV-patienter på langvarig CPT er ikke blevet grundigt undersøgt, men har potentielt alvorlige konsekvenser for folkesundheden, da systemiske infektioner med disse resistente bakterier er meget vanskelige at behandle og forbundet med meget høj dødelighed satser. Den nuværende undersøgelse er designet til at vurdere, om forlænget CPT er forbundet med øget transport af multiresistente bakterier. Resultaterne af denne undersøgelse kan have vigtige konsekvenser for udviklingen af ​​nye retningslinjer for CPT-brug til ressourcebegrænsede indstillinger og kan hjælpe med at forhindre ny antibakteriel resistens.