Impatto dell'uso del cotrimossazolo nei pazienti HIV immunocompetenti sul trasporto di batteri resistenti agli antimicrobici (CoTrimResist)

Sfondo Le infezioni batteriche rappresentano una grande percentuale di morbilità e mortalità globale. Mentre i farmaci antimicrobici hanno contribuito a salvare milioni dalle conseguenze di queste infezioni, l'emergente resistenza antimicrobica ora minaccia di invertire questi progressi. L'epidemia di HIV rende grandi popolazioni drasticamente più suscettibili alle infezioni batteriche, in particolare nell'Africa sub-sahariana, dove l'HIV è dilagante ei sistemi sanitari per far fronte alle conseguenze sono insufficienti. Si ritiene che l'uso indiscriminato di antimicrobici sia la principale forza trainante della resistenza emergente. L'infezione opportunistica polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) è una delle principali cause di mortalità tra le persone con infezione da HIV con bassa immunità. La terapia preventiva continua con cotrimossazolo (CPT) ha dimostrato di ridurre la morbilità e la mortalità da PJP a livello globale, così come in Africa, dove il carico dell'HIV è maggiore. L'impatto di questo uso di antibiotici su larga scala sulla comparsa della resistenza antimicrobica in Africa rimane poco chiaro. In una recente revisione della letteratura, Sibanda e colleghi hanno trovato solo due studi specificamente progettati per rispondere alla domanda se la CPT induce resistenza nei comuni patogeni batterici e altri 15 studi che hanno valutato la questione come sottoanalisi di studi progettati per altri scopi. I due studi mirati hanno entrambi valutato la resistenza nei pneumococchi, uno dei quali ha riscontrato una maggiore resistenza alla clindamicina nel gruppo CPT, nessuno dei due ha riscontrato alcuna differenza nella resistenza alla penicillina. Mentre la maggior parte degli altri 15 studi ha valutato la resistenza alla penicillina nei pneumococchi e la resistenza alla meticillina nello Staphylococcus aureus (MRSA), solo due studi hanno valutato l'effetto sui batteri Gram-negativi. Tra questi, lo studio di San Francisco ha mostrato un aumento temporale significativamente più elevato dal 1988 al 1995 nella resistenza a cotrimossazolo, ampicillina, cefazolina e gentamicina negli isolati clinici di E. coli da HIV positivi rispetto a HIV negativi. Lo studio sui bambini con infezione da HIV con polmonite a Città del Capo non ha trovato alcuna associazione tra CPT e resistenza negli isolati clinici, inclusi 26 isolati di Klebsiella pneumonia, il microbo Gram-negativo più diffuso in questo studio. In precedenti ricerche in Tanzania, abbiamo scoperto che la resistenza multifarmaco nei batteri Gram-negativi è prevalente e rappresenta un problema di grande preoccupazione per la salute pubblica, poiché le infezioni invasive con tali batteri erano associate a un forte aumento della mortalità. Il nostro studio ha rilevato tassi di mortalità (> 70%) che si avvicinano a quelli dell'era pre-antibiotica nelle infezioni batteriche sistemiche con batteri Gram-negativi multiresistenti che ospitano la resistenza alla beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL). Le ESBL sono enzimi che rendono inutili gli importantissimi antibiotici, le penicilline e le cefalosporine. Abbiamo anche confermato i risultati precedenti secondo cui i tassi di mortalità per sepsi batterica erano più alti nei pazienti con infezione da HIV rispetto ai pazienti HIV-negativi. La cosa più inquietante è che il nostro studio ha confermato che nei batteri Gram-negativi multiresistenti il ​​gene che codifica per la resistenza ESBL è stato trasferito dai plasmidi insieme alla resistenza a diversi altri antibiotici, incluso il cotrimossazolo. Pertanto, è plausibile che l'uso diffuso di cotrimossazolo possa portare alla selezione di batteri Gram-negativi multiresistenti nell'intestino dei pazienti affetti da HIV, che di conseguenza potrebbero contribuire alla rapida diffusione di questi batteri dannosi e difficili da trattare. Nei paesi con risorse elevate, è stato dimostrato che la CPT può essere interrotta in modo sicuro quando la conta dei CD4 aumenta oltre i 200/uL. Studi recenti dall'Africa sub-sahariana indicano che il CPT prolungato dopo il ripristino immunitario a conte di CD4 > 200/µL mediante trattamento antiretrovirale (ART) può essere utile in quanto è associato a un ridotto ricovero ospedaliero per malaria e infezioni batteriche nei bambini. Non vi era, tuttavia, alcuna differenza nella mortalità tra coloro che interrompevano e continuavano il CPT. Nel "Supplemento 2014 alle linee guida dell'OMS sull'uso dei farmaci antiretrovirali per il trattamento e la prevenzione dell'infezione da HIV", la raccomandazione per l'uso del CPT è ampiamente ampliata per i contesti con alta prevalenza di malaria e infezioni batteriche, dove si raccomanda che tutti i pazienti con L'HIV inizia la CPT indipendentemente dalla conta dei CD4 e dallo stadio clinico e riceve una CPT prolungata per un tempo indefinito. Le linee guida nazionali della Tanzania raccomandano di sospendere la CPT quando i pazienti sono stabilizzati con una conta di CD4 >350/µL, che è una raccomandazione più ampia delle linee guida europee, ma molto meno estesa delle raccomandazioni dell'OMS per "ambienti con alta prevalenza di malaria e infezioni batteriche".

Il cotrimossazolo è stato ampiamente utilizzato per una serie di indicazioni diverse e, di conseguenza, la resistenza al cotrimossazolo in generale è aumentata. Dati i dati pubblicati limitati su questi importanti problemi di salute pubblica, abbiamo progettato questo studio per affrontare il potenziale impatto del CPT prolungato sullo sviluppo della resistenza antimicrobica con particolare attenzione ai microbi intestinali Gram-negativi, VRE (enterococchi resistenti alla vancomicina) e trasporto nasale di MRSA. Se lo studio dovesse confermare un marcato aumento del trasporto di batteri multifarmacoresistenti nei pazienti sottoposti a CPT prolungata, ciò deve essere preso in considerazione durante lo sviluppo di nuove linee guida. Miriamo anche a valutare se il ripristino dell'immunità mediante ART possa essere un modo per contrastare questa minaccia di resistenza antimicrobica. Questa sperimentazione clinica randomizzata proposta sarà eseguita nell'ambito dell'iniziativa collaborativa Dar es Salaam - Bergen in corso e includerà ricercatori locali e operatori di laboratorio, insieme a ricercatori norvegesi con esperienza scientifica da studi clinici e molecolari in Tanzania.

Affermazione del problema/gap nella ricerca La CPT è stata lo standard di cura per la prevenzione della PJP e di altre infezioni tra i pazienti con infezione da HIV con conta dei CD4 < 200µL dall'inizio degli anni '90. La recente raccomandazione dell'OMS di somministrare CPT a tempo indeterminato alle persone con infezione da HIV in contesti con risorse limitate, anche a quelle con una buona immunità iniziale (conta di CD4 superiore a 350/μL) e a coloro la cui immunità è stata ripristinata dal trattamento antiretrovirale, porterebbe a un massiccio aumento del consumo di cotrimossazolo nell'Africa subsahariana, che ha il maggior carico di infezione da HIV. Sebbene questa raccomandazione si basi su dati scientifici limitati riguardanti la morbilità a breve termine, non vi è alcuna prova di un miglioramento della sopravvivenza e le potenziali implicazioni dannose per la selezione di batteri multiresistenti nei pazienti HIV sottoposti a CPT prolungata non sono state studiate in modo completo.

Razionale dello studio È stato dimostrato che la continuazione di una buona immunità CPT stabile a tempo indeterminato con conte di CD4 >350/µL riduce la morbilità, ma non la mortalità, nelle persone che vivono con l'HIV in contesti con risorse limitate. Il rispetto della raccomandazione per la continuazione della CPT a tempo indeterminato nei pazienti con immunità ripristinata e controllo virologico implicherebbe un massiccio aumento del consumo di cotrimossazolo nei paesi endemici dell'HIV. Il rischio di un aumento del trasporto di batteri multifarmacoresistenti tra i pazienti affetti da HIV sottoposti a CPT prolungata non è stato studiato in modo completo, ma ha implicazioni potenzialmente gravi per la salute pubblica, poiché le infezioni sistemiche con questi batteri resistenti sono molto difficili da trattare e associate a una mortalità molto elevata aliquote. L'attuale studio è progettato per valutare se il CPT prolungato è associato a un aumento del trasporto di batteri multiresistenti. I risultati di questo studio possono avere importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove linee guida sull'uso del CPT per ambienti con risorse limitate e possono aiutare a prevenire l'emergente resistenza antibatterica.