Vliv užívání kotrimoxazolu u imunokompetentních pacientů s HIV na přenos bakterií rezistentních vůči antimikrobiálním látkám (CoTrimResist)

Dosavadní stav techniky Bakteriální infekce tvoří velkou část celosvětové morbidity a mortality. Zatímco antimikrobiální léky pomohly zachránit miliony lidí před následky těchto infekcí, nově vznikající antimikrobiální rezistence nyní hrozí, že tyto zisky zvrátit. Epidemie HIV činí velké populace drasticky náchylnějšími k bakteriálním infekcím, zejména v subsaharské Africe, kde HIV bují a zdravotní systémy, které by se vypořádaly s následky, jsou nedostatečné. Má se za to, že hlavní hnací silou vznikající rezistence je nerozlišující používání antimikrobiálních látek. Oportunní infekce Pneumocystis jirovecii pneumonie (PJP) je hlavní příčinou úmrtnosti mezi HIV infikovanými lidmi s nízkou imunitou. Kontinuální preventivní léčba kotrimoxazolem (CPT) prokázala, že celosvětově snižuje morbiditu a mortalitu na PJP, stejně jako v Africe, kde je zátěž HIV největší. Dopad tohoto rozsáhlého používání antibiotik na vznik antimikrobiální rezistence v Africe zůstává nejasný. V nedávném přehledu literatury našli Sibanda a kolegové pouze dvě studie specificky navržené k zodpovězení otázky, zda CPT indukovala rezistenci u běžných bakteriálních patogenů, a 15 dalších studií, které tuto otázku posuzovaly jako dílčí analýzy studií navržených pro jiné účely. Obě cílené studie hodnotily rezistenci u pneumokoků, jedna zjistila zvýšenou rezistenci vůči klindamycinu ve skupině CPT, ani jedna nenalezla žádný rozdíl v rezistenci vůči penicilinu. Zatímco většina z dalších 15 studií hodnotila rezistenci na penicilin u pneumokoků a rezistenci na meticilin u Staphylococcus aureus (MRSA), pouze dvě studie hodnotily účinek na gramnegativní bakterie. Mezi nimi studie ze San Francisca prokázala významně vyšší dočasný nárůst od roku 1988 do roku 1995 v rezistenci na kotrimoxazol, ampicilin, cefazolin a gentamicin u klinických izolátů E. coli od HIV pozitivních než u HIV negativních. Studie dětí infikovaných HIV s pneumonií v Kapském Městě nenalezla žádnou souvislost mezi CPT a rezistencí u klinických izolátů, včetně 26 izolátů Klebsiella pneumonia, nejrozšířenějšího gramnegativního mikroba v této studii. V předchozím výzkumu v Tanzanii jsme zjistili, že rezistence vůči více lékům u gramnegativních bakterií převládá a představuje problém hlavního veřejného zdraví, protože invazivní infekce těmito bakteriemi byly spojeny s velkým nárůstem úmrtnosti. Naše studie zjistila, že úmrtnost (> 70 %) se přibližuje úmrtnosti v pre-antibiotické éře u systémových bakteriálních infekcí multirezistentními gramnegativními bakteriemi nesoucími rezistenci na betalaktamázu s rozšířeným spektrem (ESBL). ESBL jsou enzymy, které činí veledůležitá antibiotika, peniciliny a cefalosporiny, zbytečnými. Potvrdili jsme také předchozí zjištění, že úmrtnost na bakteriální sepsi byla vyšší u HIV infikovaných než u HIV negativních pacientů. Nejvíce znepokojivé je, že naše studie potvrdila, že u multirezistentních gramnegativních bakterií byl gen kódující rezistenci k ESBL přenesen plazmidy spolu s rezistencí na několik dalších antibiotik, včetně kotrimoxazolu. Je tedy pravděpodobné, že rozšířené používání kotrimoxazolu by mohlo vést k selekci gramnegativních bakterií rezistentních vůči více léčivům ve střevech pacientů s HIV, což by následně mohlo přispět k rychlému šíření těchto škodlivých a obtížně léčitelných bakterií. V zemích s vysokými zdroji se ukázalo, že CPT lze bezpečně přerušit, když počet CD4 vzroste nad 200/ul. Nedávné studie ze subsaharské Afriky naznačují, že prodloužená CPT po obnovení imunity na počet CD4 > 200/µl antiretrovirovou léčbou (ART) může být prospěšná, protože je spojena se sníženou hospitalizací kvůli malárii a bakteriálním infekcím u dětí. Mezi těmi, kteří ukončili CPT a pokračovali v ní, však nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti. V „doplňku k pokynům WHO o používání antiretrovirových léků k léčbě a prevenci infekce HIV z roku 2014“ je doporučení pro použití CPT široce rozšířeno pro zařízení s vysokou prevalencí malárie a bakteriálních infekcí, kde se doporučuje, aby všichni pacienti s HIV zahájí CPT bez ohledu na počet CD4 a klinické stadium a podstoupí prodlouženou CPT na neomezenou dobu. Tanzanské národní směrnice doporučují přerušit CPT, když jsou pacienti stabilizováni s počty CD4 > 350/µl, což je rozsáhlejší doporučení než evropské směrnice, ale mnohem méně rozsáhlé než doporučení WHO pro „nastavení s vysokou prevalencí malárie a bakteriálních infekcí“.

Kotrimoxazol byl široce používán pro řadu různých indikací a v důsledku toho se obecně zvýšila rezistence na kotrimoxazol. Vzhledem k omezeným publikovaným údajům o těchto důležitých otázkách veřejného zdraví jsme tuto studii navrhli tak, aby se zabývala potenciálním dopadem prodloužené CPT na vývoj antimikrobiální rezistence se zvláštním zaměřením na gramnegativní střevní mikroby, VRE (enterokoky rezistentní na vankomycin) a nosní nosičství MRSA. Pokud by studie měla potvrdit výrazné zvýšení přenosu multirezistentních bakterií u pacientů na prodloužené CPT, je třeba to vzít v úvahu při vytváření nových pokynů. Zaměřujeme se také na posouzení, zda by obnovení imunity pomocí ART mohlo být způsobem, jak čelit této hrozbě antimikrobiální rezistence. Tato navrhovaná randomizovaná klinická studie bude provedena v prostředí probíhající společné iniciativy Dar es Salaam – Bergen a bude zahrnovat místní výzkumníky a laboratorní pracovníky spolu s norskými výzkumníky s vědeckými zkušenostmi z klinických a molekulárních studií v Tanzanii.

Prohlášení o problému / mezera ve výzkumu CPT je standardem péče o prevenci PJP a dalších infekcí u pacientů infikovaných HIV s počtem CD4 < 200 µl od počátku 90. let. Nedávné doporučení WHO poskytovat CPT na neomezenou dobu lidem infikovaným HIV v prostředí s omezenými zdroji, dokonce i těm s počáteční dobrou imunitou (počet CD4 nad 350/µl) a těm, jejichž imunita byla obnovena antiretrovirovou léčbou, by vedlo k masivní nárůst spotřeby kotrimoxazolu v subsaharské Africe, která je nejvíce postižena infekcí HIV. I když je toto doporučení založeno na omezených vědeckých údajích týkajících se krátkodobé morbidity, neexistují žádné důkazy o zlepšení přežití a potenciální škodlivé důsledky pro selekci multirezistentních bakterií u pacientů s HIV na prodloužené CPT nebyly komplexně studovány.

Odůvodnění studie Bylo prokázáno, že pokračující CPT trvale stabilní dobrá imunita s počty CD4 > 350/µl snižuje morbiditu, ale ne mortalitu, u osob žijících s HIV v prostředí s omezenými zdroji. Splnění doporučení pro pokračování CPT na dobu neurčitou u pacientů s obnovenou imunitou a virologickou kontrolou by znamenalo masivně zvýšenou spotřebu kotrimoxazolu v HIV-endemických zemích. Riziko zvýšeného přenosu multirezistentních bakterií mezi pacienty s HIV na prodloužené CPT nebylo podrobně prozkoumáno, ale má potenciálně vážné důsledky pro veřejné zdraví, protože systémové infekce těmito rezistentními bakteriemi se velmi obtížně léčí a jsou spojeny s velmi vysokou úmrtností sazby. Současná studie je navržena tak, aby vyhodnotila, zda je prodloužená CPT spojena se zvýšeným přenosem multirezistentních bakterií. Výsledky této studie mohou mít důležité důsledky pro vývoj nových pokynů pro použití CPT pro prostředí s omezenými zdroji a mohou pomoci předcházet vznikající antibakteriální rezistenci.