Impacto do uso de cotrimoxazol em pacientes HIV imunocompetentes no transporte de bactérias resistentes a antimicrobianos (CoTrimResist)

Antecedentes As infecções bacterianas são responsáveis ​​por uma grande proporção da morbilidade e mortalidade globais. Embora os medicamentos antimicrobianos tenham ajudado a salvar milhões das consequências dessas infecções, a resistência antimicrobiana emergente agora ameaça reverter esses ganhos. A epidemia de HIV torna grandes populações drasticamente mais suscetíveis a infecções bacterianas, particularmente na África Subsaariana, onde o HIV é desenfreado e os sistemas de saúde para lidar com as consequências são insuficientes. Acredita-se que o uso indiscriminado de antimicrobianos seja a principal força motriz por trás da resistência emergente. A infecção oportunista Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) é uma das principais causas de mortalidade entre pessoas infectadas pelo HIV com baixa imunidade. A terapia preventiva contínua com cotrimoxazol (CPT) provou reduzir a morbidade e a mortalidade por PJP globalmente, bem como na África, onde a carga do HIV é maior. O impacto do uso de antibióticos em larga escala no surgimento da resistência antimicrobiana na África permanece obscuro. Em uma recente revisão da literatura, Sibanda e seus colegas encontraram apenas dois estudos especificamente projetados para responder à questão de saber se o CPT induziu resistência em patógenos bacterianos comuns e 15 outros estudos que avaliaram a questão como sub-análises de estudos projetados para outros fins. Os dois estudos direcionados avaliaram a resistência em pneumococos, um deles encontrando aumento da resistência à clindamicina no grupo CPT, nenhum encontrando qualquer diferença na resistência à penicilina. Enquanto a maioria dos outros 15 estudos avaliaram a resistência à penicilina em pneumococos e a resistência à meticilina em Staphylococcus aureus (MRSA), apenas dois estudos avaliaram o efeito em bactérias Gram-negativas. Entre eles, o estudo de São Francisco mostrou aumento temporal significativamente maior de 1988 a 1995 na resistência a cotrimoxazol, ampicilina, cefazolina e gentamicina em isolados clínicos de E. coli de HIV-positivos do que de HIV-negativos. O estudo de crianças infectadas pelo HIV com pneumonia na Cidade do Cabo não encontrou nenhuma associação entre CPT e resistência em isolados clínicos, incluindo 26 isolados de Klebsiella pneumonia, o micróbio Gram-negativo mais prevalente neste estudo. Em pesquisas anteriores na Tanzânia, descobrimos que a resistência a múltiplas drogas em bactérias Gram-negativas é prevalente e um problema de grande preocupação de saúde pública, pois infecções invasivas com essas bactérias foram associadas a um grande aumento na mortalidade. Nosso estudo encontrou taxas de letalidade (> 70%) próximas às da era pré-antibiótica em infecções bacterianas sistêmicas com bactérias Gram-negativas multirresistentes que abrigam resistência à beta-lactamase de espectro estendido (ESBL). As ESBLs são enzimas que tornam inúteis os importantes antibióticos, penicilinas e cefalosporinas. Também confirmamos descobertas anteriores de que as taxas de letalidade por sepse bacteriana eram maiores em pacientes infectados pelo HIV do que em pacientes HIV negativos. O mais perturbador é que nosso estudo confirmou que em bactérias Gram-negativas multirresistentes, o gene que codifica a resistência a ESBL foi transferido por plasmídeos junto com a resistência a vários outros antibióticos, incluindo o cotrimoxazol. Assim, é plausível que o uso generalizado de cotrimoxazol possa levar à seleção de bactérias Gram-negativas multirresistentes no intestino de pacientes com HIV, o que, consequentemente, pode contribuir para a rápida disseminação dessas bactérias nocivas e difíceis de tratar. Em países com muitos recursos, foi demonstrado que a CPT pode ser descontinuada com segurança quando as contagens de CD4 aumentam além de 200/uL. Estudos recentes da África Subsaariana indicam que o CPT prolongado após a restauração imune para contagens de CD4 > 200/µL por tratamento antirretroviral (ART) pode ser benéfico, pois está associado à redução da hospitalização por malária e infecções bacterianas em crianças. Não houve, no entanto, nenhuma diferença na mortalidade entre aqueles que pararam e continuaram o CPT. No "suplemento de 2014 às diretrizes da OMS sobre o uso de medicamentos antirretrovirais para tratar e prevenir a infecção pelo HIV", a recomendação para o uso de CPT é amplamente expandida para locais com alta prevalência de malária e infecções bacterianas, onde é recomendado que todos os pacientes com O HIV inicia o CPT independentemente das contagens de CD4 e do estágio clínico e recebe CPT prolongado por tempo indeterminado. As diretrizes nacionais da Tanzânia recomendam a interrupção do CPT quando os pacientes estiverem estabilizados com contagens de CD4 > 350/µL, que é uma recomendação mais ampla do que as diretrizes europeias, mas muito menos extensa do que as recomendações da OMS para "contextos com alta prevalência de malária e infecções bacterianas".

O cotrimoxazol tem sido amplamente utilizado para várias indicações diferentes e, como resultado, a resistência ao cotrimoxazol em geral aumentou. Dados os dados limitados publicados sobre essas importantes questões de saúde pública, projetamos este estudo para abordar o impacto potencial da CPT prolongada no desenvolvimento de resistência antimicrobiana, com foco particular em micróbios intestinais Gram-negativos, VRE (enterococos resistentes à vancomicina) e transporte nasal de MRSA. Se o estudo confirmar um aumento acentuado no transporte de bactérias multirresistentes em pacientes em CPT prolongado, isso precisa ser considerado ao desenvolver novas diretrizes. Também pretendemos avaliar se a restauração da imunidade pela ART pode ser uma forma de neutralizar essa ameaça de resistência antimicrobiana. Este ensaio clínico randomizado proposto será realizado no contexto da iniciativa colaborativa Dar es Salaam - Bergen em andamento e incluirá investigadores locais e trabalhadores de laboratório, juntamente com investigadores noruegueses com experiência científica em estudos clínicos e moleculares na Tanzânia.

Declaração do problema/lacuna na pesquisa A CPT tem sido o tratamento padrão para a prevenção de PJP e outras infecções entre pacientes infectados pelo HIV com contagens de CD4 < 200µL desde o início da década de 1990. A recente recomendação da OMS de dar CPT indefinidamente a pessoas infectadas pelo HIV em ambientes com recursos limitados, mesmo para aqueles com boa imunidade inicial (contagens de CD4 acima de 350/µL) e para aqueles cuja imunidade foi restaurada pelo tratamento antirretroviral, levaria a um aumento maciço no consumo de cotrimoxazol na África Subsaariana, que tem a maior carga de infecção por HIV. Embora esta recomendação seja baseada em dados científicos limitados sobre morbidade de curto prazo, não há evidências de melhora na sobrevida e a potencial implicação prejudicial para a seleção de bactérias multirresistentes em pacientes com HIV em CPT prolongado não foi exaustivamente estudada.

Justificativa do estudo A continuidade do CPT com boa imunidade indefinidamente estável com contagens de CD4 > 350/µL demonstrou reduzir a morbidade, mas não a mortalidade, em pessoas vivendo com HIV em ambientes com recursos limitados. O cumprimento da recomendação de continuação indefinida do CPT em pacientes com imunidade restaurada e controle virológico implicaria em um consumo massivamente aumentado de cotrimoxazol em países endêmicos para HIV. O risco de transporte aumentado de bactérias multirresistentes entre pacientes com HIV em CPT prolongado não foi estudado de forma abrangente, mas tem implicações potencialmente graves para a saúde pública, uma vez que infecções sistêmicas com essas bactérias resistentes são muito difíceis de tratar e associadas a mortalidade muito alta cotações. O estudo atual é projetado para avaliar se o CPT prolongado está associado ao aumento do transporte de bactérias multirresistentes. Os resultados deste estudo podem ter implicações importantes para o desenvolvimento de novas diretrizes sobre o uso de CPT em ambientes com recursos limitados e podem ajudar a prevenir o surgimento de resistência antibacteriana.