Inverkan av användning av Cotrimoxazol hos immunkompetenta HIV-patienter på transport av antimikrobiella resistenta bakterier (CoTrimResist)

Bakgrund Bakterieinfektioner står för en stor del av den globala sjukligheten och dödligheten. Medan antimikrobiella läkemedel har hjälpt till att rädda miljoner från konsekvenserna av dessa infektioner, hotar framväxande antimikrobiell resistens nu att vända dessa vinster. HIV-epidemin gör stora populationer drastiskt mer mottagliga för bakteriella infektioner, särskilt i Afrika söder om Sahara, där HIV frodas och sjukvårdssystemen för att hantera konsekvenserna är otillräckliga. Urskillningslös användning av antimikrobiella medel tros vara den främsta drivkraften bakom framväxande resistens. Den opportunistiska infektionen Pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) är en viktig dödsorsak bland hiv-smittade personer med låg immunitet. Kontinuerlig cotrimoxazol preventiv terapi (CPT) har visat sig minska sjuklighet och dödlighet från PJP globalt, såväl som i Afrika där bördan av HIV är störst. Effekten av denna storskaliga antibiotikaanvändning på uppkomsten av antimikrobiell resistens i Afrika är fortfarande oklar. I en nyligen genomförd litteraturgenomgång hittade Sibanda och kollegor endast två studier specifikt utformade för att svara på frågan om CPT inducerade resistens hos vanliga bakteriella patogener, och 15 andra studier som bedömde frågan som delanalyser av studier utformade för andra ändamål. De två riktade studierna bedömde båda resistens hos pneumokocker, den ena fann ökad resistens mot clindamycin i CPT-gruppen, och fann ingen skillnad i resistens mot penicillin. Medan de flesta av de andra 15 studierna utvärderade penicillinresistens hos pneumokocker och meticillinresistens hos Staphylococcus aureus (MRSA), utvärderade endast två studier effekten på gramnegativa bakterier. Bland dessa visade studien från San Francisco signifikant högre tidsmässig ökning från 1988 till 1995 i resistens mot cotrimoxazol, ampicillin, cefazolin och gentamicin i kliniska isolat av E. coli från HIV-positiva än från HIV-negativa. Studien av HIV-infekterade barn med lunginflammation i Kapstaden fann inget samband mellan CPT och resistens i kliniska isolat, inklusive 26 isolat av Klebsiella pneumoni, den vanligaste gramnegativa mikroben i denna studie. I tidigare forskning i Tanzania fann vi att multiläkemedelsresistens hos gramnegativa bakterier är vanligt förekommande och ett problem med stort folkhälsoproblem, eftersom invasiva infektioner med sådana bakterier var förknippade med en stor ökning av dödligheten. Vår studie fann fall-dödlighetsfrekvenser (>70%) som närmade sig de från pre-antibiotika-eran i systemiska bakterieinfektioner med multiresistenta gramnegativa bakterier som har utökat spektrum beta-laktamas (ESBL) resistens. ESBL är enzymer som gör de allra viktiga antibiotika, penicilliner och cefalosporiner, värdelösa. Vi bekräftade också tidigare fynd att fall-dödligheten från bakteriell sepsis var högre hos HIV-infekterade än HIV-negativa patienter. Mest oroväckande bekräftade vår studie att i multiresistenta gramnegativa bakterier överfördes genen som kodar för ESBL-resistens av plasmider tillsammans med resistens mot flera andra antibiotika, inklusive cotrimoxazol. Det är därför troligt att utbredd användning av cotrimoxazol kan leda till urval av multiresistenta gramnegativa bakterier i tarmen hos HIV-patienter, vilket följaktligen kan bidra till en snabb spridning av dessa skadliga och svårbehandlade bakterier. I länder med höga resurser har det visat sig att CPT säkert kan avbrytas när antalet CD4 ökar över 200/uL. Nyligen genomförda studier från Afrika söder om Sahara indikerar att förlängd CPT efter immunåterställning till CD4-tal > 200/µL genom antiretroviral behandling (ART) kan vara fördelaktigt eftersom det är associerat med minskad sjukhusvistelse på grund av malaria och bakteriella infektioner hos barn. Det fanns dock ingen skillnad i dödlighet bland dem som slutade och fortsatte med CPT. I "2014 tillägg till WHO:s riktlinjer för användning av antiretrovirala läkemedel för behandling och förebyggande av HIV-infektion" utökas rekommendationen för CPT-användning kraftigt för miljöer med hög prevalens av malaria och bakterieinfektioner, där det rekommenderas att alla patienter med HIV startar CPT oavsett CD4-tal och kliniskt stadium och får förlängd CPT på obestämd tid. Tanzanias nationella riktlinjer rekommenderar att man avbryter CPT när patienter är stabiliserade med CD4-tal >350/µL, vilket är en mer omfattande rekommendation än europeiska riktlinjer, men mycket mindre omfattande än WHO:s rekommendationer för "miljöer med hög prevalens av malaria och bakteriella infektioner".

Cotrimoxazol har använts i stor utsträckning för ett antal olika indikationer och som ett resultat har kotrimoxazolresistens i allmänhet ökat. Med tanke på de begränsade publicerade uppgifterna om dessa viktiga folkhälsofrågor utformade vi denna studie för att ta itu med den potentiella effekten av förlängd CPT på utveckling av antimikrobiell resistens med särskilt fokus på gramnegativa tarmmikrober, VRE (vankomycinresistenta enterokocker) och nasal transport av MRSA. Om studien skulle bekräfta en markant ökning av transport av multiresistenta bakterier hos patienter på långvarig CPT måste detta beaktas vid utveckling av nya riktlinjer. Vi syftar också till att bedöma om återställande av immunitet genom ART kan vara ett sätt att motverka detta hot om antimikrobiell resistens. Denna föreslagna randomiserade kliniska prövning kommer att utföras inom ramen för det pågående samarbetsinitiativet Dar es Salaam - Bergen och kommer att inkludera lokala utredare och laboratoriearbetare, tillsammans med norska utredare med vetenskaplig erfarenhet från kliniska och molekylära studier i Tanzania.

Problembeskrivning/forskningsklyfta CPT har varit standardvård för att förebygga PJP och andra infektioner bland HIV-infekterade patienter med CD4-tal < 200 µL sedan början av 1990-talet. Den senaste rekommendationen från WHO att ge CPT på obestämd tid till HIV-infekterade personer i resursbegränsade miljöer, även till de med initialt god immunitet (CD4-tal över 350/µL) och till de vars immunitet har återställts genom antiretroviral behandling, skulle leda till en massiv ökning av cotrimoxazolkonsumtionen i Afrika söder om Sahara, som har den största bördan av HIV-infektion. Även om denna rekommendation är baserad på begränsade vetenskapliga data om kortvarig sjuklighet, finns det inga bevis för förbättrad överlevnad och den potentiella skadliga implikationen för urval av multiresistenta bakterier hos HIV-patienter på långvarig CPT har inte studerats heltäckande.

Motiv för studien Att fortsätta med CPT obestämt stabilt god immunitet med CD4-tal >350/µL har visat sig minska sjukligheten, men inte dödligheten, hos personer som lever med HIV i resursbegränsade miljöer. Att följa rekommendationen om att fortsätta med CPT på obestämd tid hos patienter med återställd immunitet och virologisk kontroll skulle innebära en kraftigt ökad konsumtion av cotrimoxazol i HIV-endemiska länder. Risken för ökad transport av multiresistenta bakterier bland HIV-patienter på långvarig CPT har inte studerats heltäckande, men har potentiellt allvarliga konsekvenser för folkhälsan, eftersom systemiska infektioner med dessa resistenta bakterier är mycket svåra att behandla och förknippas med mycket hög dödlighet priser. Den aktuella studien är utformad för att bedöma om förlängd CPT är associerad med ökad transport av multiresistenta bakterier. Resultaten av denna studie kan ha viktiga konsekvenser för utvecklingen av nya riktlinjer för CPT-användning för resursbegränsade miljöer och kan hjälpa till att förhindra uppkomst av antibakteriell resistens.