Impact van het gebruik van cotrimoxazol bij immunocompetente hiv-patiënten op het vervoer van antimicrobieel resistente bacteriën (CoTrimResist)

Achtergrond Bacteriële infecties zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de wereldwijde morbiditeit en mortaliteit. Terwijl antimicrobiële geneesmiddelen miljoenen hebben helpen redden van de gevolgen van deze infecties, dreigt de opkomende antimicrobiële resistentie die winst nu teniet te doen. De HIV-epidemie maakt grote bevolkingsgroepen drastisch vatbaarder voor bacteriële infecties, vooral in Sub-Sahara Afrika, waar HIV hoogtij viert en de gezondheidssystemen onvoldoende zijn om met de gevolgen om te gaan. Willekeurig gebruik van antimicrobiële stoffen wordt gezien als de belangrijkste drijvende kracht achter opkomende resistentie. De opportunistische infectie Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PJP) is een belangrijke doodsoorzaak onder HIV-geïnfecteerde mensen met een lage immuniteit. Continue preventieve therapie met cotrimoxazol (CPT) heeft bewezen de morbiditeit en mortaliteit door PJP wereldwijd te verminderen, evenals in Afrika, waar de last van hiv het grootst is. De impact van dit grootschalige antibioticagebruik op de opkomst van antimicrobiële resistentie in Afrika blijft onduidelijk. In een recent literatuuroverzicht vonden Sibanda en collega's slechts twee onderzoeken die specifiek waren ontworpen om de vraag te beantwoorden of CPT resistentie induceerde bij gewone bacteriële pathogenen, en 15 andere onderzoeken die de vraag beoordeelden als subanalyses van onderzoeken die voor andere doeleinden waren ontworpen. De twee gerichte onderzoeken beoordeelden beide de resistentie bij pneumokokken, één vond een verhoogde resistentie tegen clindamycine in de CPT-groep en vond geen verschil in resistentie tegen penicilline. Terwijl de meeste van de andere 15 onderzoeken penicillineresistentie bij pneumokokken en methicillineresistentie bij Staphylococcus aureus (MRSA) beoordeelden, evalueerden slechts twee onderzoeken het effect op gramnegatieve bacteriën. Hiervan toonde de studie uit San Francisco een significant hogere tijdelijke toename van 1988 tot 1995 in resistentie tegen cotrimoxazol, ampicilline, cefazoline en gentamicine in klinische isolaten van E. coli van HIV-positieven dan van HIV-negatieven. De studie van HIV-geïnfecteerde kinderen met longontsteking in Kaapstad vond geen enkel verband tussen CPT en resistentie in klinische isolaten, waaronder 26 isolaten van Klebsiella-pneumonie, de meest voorkomende Gram-negatieve microbe in deze studie. In eerder onderzoek in Tanzania ontdekten we dat resistentie tegen meerdere geneesmiddelen bij gramnegatieve bacteriën veel voorkomt en een groot probleem is voor de volksgezondheid, aangezien invasieve infecties met dergelijke bacteriën gepaard gingen met een grote toename van de mortaliteit. Onze studie vond sterftecijfers (> 70%) die die van het pre-antibioticatijdperk benaderden bij systemische bacteriële infecties met multiresistente Gram-negatieve bacteriën die resistentie tegen uitgebreid-spectrum bèta-lactamase (ESBL) herbergen. ESBL's zijn enzymen die de allerbelangrijkste antibiotica, penicillines en cefalosporines, nutteloos maken. We bevestigden ook eerdere bevindingen dat het aantal sterfgevallen als gevolg van bacteriële sepsis hoger was bij HIV-geïnfecteerde dan bij HIV-negatieve patiënten. Het meest verontrustende was dat onze studie bevestigde dat in multiresistente Gram-negatieve bacteriën het gen dat codeert voor ESBL-resistentie werd overgedragen door plasmiden samen met resistentie tegen verschillende andere antibiotica, waaronder cotrimoxazol. Het is dus aannemelijk dat wijdverspreid gebruik van cotrimoxazol zou kunnen leiden tot selectie van multiresistente Gram-negatieve bacteriën in de darmen van HIV-patiënten, wat bijgevolg zou kunnen bijdragen aan de snelle verspreiding van deze schadelijke en moeilijk te behandelen bacteriën. In landen met veel hulpbronnen is aangetoond dat CPT veilig kan worden stopgezet wanneer het aantal CD4's boven de 200/uL stijgt. Recente studies uit Sub-Sahara Afrika geven aan dat verlengde CPT na immuunherstel tot CD4-tellingen > 200/µL door antiretrovirale behandeling (ART) gunstig kan zijn, aangezien het geassocieerd is met verminderde ziekenhuisopname door malaria en bacteriële infecties bij kinderen. Er was echter geen verschil in mortaliteit tussen degenen die CPT stopten en voortzetten. In de "2014 aanvulling op de WHO-richtlijnen over het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling en preventie van HIV-infectie", wordt de aanbeveling voor CPT-gebruik breed uitgebreid voor omgevingen met een hoge prevalentie van malaria en bacteriële infecties, waar wordt aanbevolen dat alle patiënten met HIV start CPT ongeacht CD4-tellingen en klinisch stadium en krijgt langdurige CPT voor onbepaalde tijd. Tanzaniaanse nationale richtlijnen bevelen aan om CPT stop te zetten wanneer patiënten gestabiliseerd zijn met CD4-tellingen> 350 / μL, wat een uitgebreidere aanbeveling is dan de Europese richtlijnen, maar veel minder uitgebreid dan de aanbevelingen van de WHO voor "omgevingen met een hoge prevalentie van malaria en bacteriële infecties".

Cotrimoxazol is op grote schaal gebruikt voor een aantal verschillende indicaties en als gevolg daarvan is de resistentie tegen cotrimoxazol in het algemeen toegenomen. Gezien de beperkte gepubliceerde gegevens over deze belangrijke volksgezondheidsproblemen, hebben we deze studie opgezet om de potentiële impact van langdurige CPT op de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie aan te pakken, met bijzondere aandacht voor gramnegatieve darmmicroben, VRE (vancomycine-resistente enterokokken) en neusdragerschap van MRSA. Als de studie een duidelijke toename van dragerschap van multiresistente bacteriën zou bevestigen bij patiënten die langdurige CPT ondergaan, moet hiermee rekening worden gehouden bij het ontwikkelen van nieuwe richtlijnen. We willen ook beoordelen of herstel van immuniteit door ART een manier zou kunnen zijn om deze dreiging van antimicrobiële resistentie tegen te gaan. Deze voorgestelde gerandomiseerde klinische studie zal worden uitgevoerd in het kader van het lopende samenwerkingsinitiatief Dar es Salaam - Bergen en zal lokale onderzoekers en laboratoriummedewerkers omvatten, samen met Noorse onderzoekers met wetenschappelijke ervaring uit klinische en moleculaire studies in Tanzania.

Probleemstelling/onderzoekskloof CPT is sinds het begin van de jaren negentig de standaardzorg voor het voorkomen van PJP en andere infecties bij HIV-geïnfecteerde patiënten met CD4-waarden < 200 µL. De recente aanbeveling van de WHO om CPT voor onbepaalde tijd toe te dienen aan HIV-geïnfecteerde mensen in omgevingen met beperkte middelen, zelfs aan degenen met aanvankelijk een goede immuniteit (CD4-waarden boven 350/µL) en aan degenen van wie de immuniteit is hersteld door antiretrovirale behandeling, zou leiden tot een enorme toename van de consumptie van cotrimoxazol in Sub-Sahara Afrika, dat de grootste hiv-besmetting kent. Hoewel deze aanbeveling is gebaseerd op beperkte wetenschappelijke gegevens met betrekking tot morbiditeit op korte termijn, is er geen bewijs voor een verbeterde overleving en is de mogelijke schadelijke implicatie voor de selectie van multiresistente bacteriën bij HIV-patiënten die langdurige CPT ondergaan, niet uitgebreid bestudeerd.

Grondgedachte van de studie Voortzetting van CPT voor onbepaalde tijd stabiele goede immuniteit met CD4-tellingen >350/µL heeft aangetoond de morbiditeit te verminderen, maar niet de mortaliteit, bij personen met hiv in omgevingen met beperkte middelen. Voldoen aan de aanbeveling voor voortzetting van CPT voor onbepaalde tijd bij patiënten met herstelde immuniteit en virologische controle zou een enorm toegenomen gebruik van cotrimoxazol in hiv-endemische landen impliceren. Het risico op verhoogd dragerschap van multiresistente bacteriën bij HIV-patiënten die langdurige CPT ondergaan, is niet uitgebreid bestudeerd, maar heeft mogelijk ernstige gevolgen voor de volksgezondheid, aangezien systemische infecties met deze resistente bacteriën zeer moeilijk te behandelen zijn en gepaard gaan met een zeer hoge mortaliteit. tarieven. De huidige studie is opgezet om te beoordelen of langdurige CPT geassocieerd is met een verhoogd dragerschap van multiresistente bacteriën. De resultaten van deze studie kunnen belangrijke implicaties hebben voor de ontwikkeling van nieuwe richtlijnen voor CPT-gebruik in omgevingen met beperkte middelen en kunnen helpen bij het voorkomen van opkomende antibacteriële resistentie.