Impacto del uso de cotrimoxazol en pacientes inmunocompetentes con VIH sobre el porte de bacterias resistentes a los antimicrobianos (CoTrimResist)

Fondo Las infecciones bacterianas representan una gran proporción de la morbilidad y mortalidad mundial. Si bien los medicamentos antimicrobianos han ayudado a salvar a millones de personas de las consecuencias de estas infecciones, la resistencia antimicrobiana emergente ahora amenaza con revertir esos logros. La epidemia del VIH hace que grandes poblaciones sean drásticamente más susceptibles a las infecciones bacterianas, particularmente en el África subsahariana, donde el VIH es rampante y los sistemas de salud para hacer frente a las consecuencias son insuficientes. Se cree que el uso indiscriminado de antimicrobianos es la principal fuerza impulsora detrás de la resistencia emergente. La infección oportunista Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) es una de las principales causas de mortalidad entre las personas infectadas por el VIH con baja inmunidad. Se ha demostrado que la terapia preventiva continua con cotrimoxazol (CPT) reduce la morbilidad y la mortalidad por PJP en todo el mundo, así como en África, donde la carga del VIH es mayor. El impacto de este uso de antibióticos a gran escala en la aparición de resistencia a los antimicrobianos en África sigue sin estar claro. En una revisión reciente de la literatura, Sibanda y sus colegas encontraron solo dos estudios diseñados específicamente para responder la pregunta de si la CPT inducía resistencia en patógenos bacterianos comunes y otros 15 estudios que evaluaron la pregunta como subanálisis de estudios diseñados para otros fines. Los dos estudios dirigidos evaluaron la resistencia en los neumococos, uno encontró una mayor resistencia a la clindamicina en el grupo de CPT y ninguno encontró ninguna diferencia en la resistencia a la penicilina. Mientras que la mayoría de los otros 15 estudios evaluaron la resistencia a la penicilina en neumococos y la resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus (MRSA), solo dos estudios evaluaron el efecto sobre las bacterias Gram negativas. Entre estos, el estudio de San Francisco mostró un aumento temporal significativamente mayor de 1988 a 1995 en la resistencia a cotrimoxazol, ampicilina, cefazolina y gentamicina en aislados clínicos de E. coli de VIH positivos que de VIH negativos. El estudio de niños infectados por el VIH con neumonía en Ciudad del Cabo no encontró ninguna asociación entre la CPT y la resistencia en aislamientos clínicos, incluidos 26 aislamientos de Klebsiella pneumoniae, el microbio gramnegativo más prevalente en este estudio. En investigaciones anteriores en Tanzania, encontramos que la resistencia a múltiples fármacos en bacterias Gram-negativas es frecuente y un problema de gran preocupación para la salud pública, ya que las infecciones invasivas con dichas bacterias se asociaron con un gran aumento en la mortalidad. Nuestro estudio encontró tasas de letalidad (> 70 %) que se acercaban a las de la era anterior a los antibióticos en infecciones bacterianas sistémicas con bacterias gramnegativas multirresistentes que albergaban resistencia a betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Las ESBL son enzimas que inutilizan los antibióticos, las penicilinas y las cefalosporinas, que son muy importantes. También confirmamos hallazgos anteriores de que las tasas de letalidad por sepsis bacteriana eran más altas en los pacientes infectados por el VIH que en los pacientes sin VIH. Lo más inquietante es que nuestro estudio confirmó que en bacterias gramnegativas multirresistentes, el gen que codifica la resistencia a ESBL fue transferido por plásmidos junto con la resistencia a varios otros antibióticos, incluido el cotrimoxazol. Por lo tanto, es plausible que el uso generalizado de cotrimoxazol pueda conducir a la selección de bacterias gramnegativas multirresistentes en el intestino de los pacientes con VIH, lo que, en consecuencia, podría contribuir a la rápida propagación de estas bacterias dañinas y difíciles de tratar. En países de altos recursos, se ha demostrado que la CPT se puede suspender de manera segura cuando los recuentos de CD4 aumentan más allá de 200/ul. Estudios recientes de África subsahariana indican que la TPC prolongada después de la restauración inmunitaria a recuentos de CD4 > 200/µL mediante tratamiento antirretroviral (TAR) puede ser beneficiosa, ya que se asocia con una hospitalización reducida por malaria e infecciones bacterianas en niños. Sin embargo, no hubo diferencia en la mortalidad entre los que interrumpieron y continuaron con la TPC. En el "Suplemento de 2014 a las directrices de la OMS sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para el tratamiento y la prevención de la infección por el VIH", la recomendación para el uso de TPC se amplía ampliamente para entornos con alta prevalencia de malaria e infecciones bacterianas, donde se recomienda que todos los pacientes con El VIH comienza la CPT independientemente de los recuentos de CD4 y el estadio clínico y recibe una CPT prolongada por tiempo indefinido. Las pautas nacionales de Tanzania recomiendan suspender la TPC cuando los pacientes estén estabilizados con recuentos de CD4 >350/µL, que es una recomendación más extensa que las pautas europeas, pero mucho menos extensa que las recomendaciones de la OMS para "lugares con alta prevalencia de malaria e infecciones bacterianas".

El cotrimoxazol se ha utilizado ampliamente para varias indicaciones diferentes y, como resultado, la resistencia al cotrimoxazol en general ha aumentado. Dados los datos publicados limitados sobre estos importantes problemas de salud pública, diseñamos este estudio para abordar el impacto potencial de la CPT prolongada en el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos con un enfoque particular en los microbios intestinales gramnegativos, VRE (enterococos resistentes a la vancomicina) y transporte nasal de SARM. Si el estudio debe confirmar un marcado aumento en el transporte de bacterias multirresistentes en pacientes con CPT prolongado, esto debe tenerse en cuenta al desarrollar nuevas pautas. También tenemos como objetivo evaluar si la restauración de la inmunidad por ART podría ser una forma de contrarrestar esta amenaza de resistencia a los antimicrobianos. Este ensayo clínico aleatorizado propuesto se realizará en el marco de la iniciativa de colaboración Dar es Salaam - Bergen en curso e incluirá investigadores locales y trabajadores de laboratorio, junto con investigadores noruegos con experiencia científica en estudios clínicos y moleculares en Tanzania.

Declaración del problema/brecha en la investigación La CPT ha sido el tratamiento estándar para prevenir la PJP y otras infecciones entre los pacientes infectados por el VIH con recuentos de CD4 < 200 µL desde principios de la década de 1990. La recomendación reciente de la OMS de administrar CPT indefinidamente a personas infectadas por el VIH en entornos con recursos limitados, incluso a aquellas con buena inmunidad inicial (recuentos de CD4 por encima de 350/µL) y a aquellas cuya inmunidad ha sido restaurada mediante tratamiento antirretroviral, llevaría a un aumento masivo en el consumo de cotrimoxazol en el África subsahariana, que tiene la mayor carga de infección por el VIH. Si bien esta recomendación se basa en datos científicos limitados con respecto a la morbilidad a corto plazo, no hay evidencia de una mejor supervivencia y la posible implicación dañina para la selección de bacterias multirresistentes en pacientes con VIH en CPT prolongado no se ha estudiado exhaustivamente.

Justificación del estudio Se ha demostrado que continuar la CPT indefinidamente estable con una buena inmunidad con recuentos de CD4 >350/µl reduce la morbilidad, pero no la mortalidad, en personas que viven con el VIH en entornos con recursos limitados. Cumplir con la recomendación de continuar con la TPC indefinidamente en pacientes con inmunidad restaurada y control virológico implicaría un aumento masivo del consumo de cotrimoxazol en países endémicos para el VIH. El riesgo de un mayor porte de bacterias multirresistentes entre los pacientes con VIH que reciben TPC prolongada no se ha estudiado exhaustivamente, pero tiene implicaciones potencialmente graves para la salud pública, ya que las infecciones sistémicas con estas bacterias resistentes son muy difíciles de tratar y se asocian con una mortalidad muy alta. tarifas El estudio actual está diseñado para evaluar si la CPT prolongada se asocia con un mayor número de bacterias multirresistentes. Los resultados de este estudio pueden tener implicaciones importantes para el desarrollo de nuevas pautas sobre el uso de CPT para entornos con recursos limitados y pueden ayudar a prevenir la resistencia antibacteriana emergente.