Wpływ stosowania kotrimoksazolu u immunokompetentnych pacjentów z HIV na nosicielstwo bakterii opornych na środki przeciwdrobnoustrojowe (CoTrimResist)

Tło Infekcje bakteryjne odpowiadają za dużą część globalnej zachorowalności i śmiertelności. Podczas gdy leki przeciwdrobnoustrojowe pomogły uratować miliony ludzi przed konsekwencjami tych infekcji, pojawiająca się oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe grozi teraz odwróceniem tych zysków. Epidemia HIV czyni duże populacje drastycznie bardziej podatnymi na infekcje bakteryjne, szczególnie w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie HIV szerzy się, a systemy opieki zdrowotnej nie są wystarczające do radzenia sobie z konsekwencjami. Uważa się, że główną siłą napędową pojawiającej się oporności jest masowe stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych. Zakażenie oportunistyczne Pneumocystis jirovecii zapalenie płuc (PJP) jest główną przyczyną śmiertelności wśród osób zakażonych wirusem HIV o obniżonej odporności. Udowodniono, że ciągła terapia zapobiegawcza kotrimoksazolem (CPT) zmniejsza zachorowalność i śmiertelność z powodu PJP na całym świecie, a także w Afryce, gdzie obciążenie wirusem HIV jest największe. Wpływ tego stosowania antybiotyków na dużą skalę na pojawienie się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w Afryce pozostaje niejasny. W niedawnym przeglądzie literatury Sibanda i współpracownicy znaleźli tylko dwa badania zaprojektowane specjalnie w celu odpowiedzi na pytanie, czy CPT indukuje oporność powszechnych patogenów bakteryjnych, oraz 15 innych badań, w których oceniano to pytanie jako analizy podrzędne badań zaprojektowanych do innych celów. W obu ukierunkowanych badaniach oceniano oporność pneumokoków, w jednym stwierdzono zwiększoną oporność na klindamycynę w grupie CPT, ani żadnej różnicy w oporności na penicylinę. Podczas gdy większość z pozostałych 15 badań oceniała oporność na penicylinę u pneumokoków i oporność na metycylinę u Staphylococcus aureus (MRSA), tylko w dwóch badaniach oceniano wpływ na bakterie Gram-ujemne. Wśród nich badanie z San Francisco wykazało znacznie większy czasowy wzrost oporności na kotrimoksazol, ampicylinę, cefazolinę i gentamycynę w latach 1988-1995 w klinicznych izolatach E. coli pochodzących od osób zakażonych wirusem HIV niż osób zakażonych wirusem HIV. Badanie dzieci zakażonych wirusem HIV z zapaleniem płuc w Kapsztadzie nie wykazało żadnego związku między CPT a opornością w izolatach klinicznych, w tym 26 izolatach zapalenia płuc Klebsiella, najbardziej rozpowszechnionego drobnoustroju Gram-ujemnego w tym badaniu. W poprzednich badaniach w Tanzanii stwierdziliśmy, że oporność wielolekowa bakterii Gram-ujemnych jest powszechna i stanowi poważny problem zdrowia publicznego, ponieważ inwazyjne infekcje takimi bakteriami wiązały się z dużym wzrostem śmiertelności. Nasze badanie wykazało, że wskaźniki śmiertelności przypadków (>70%) zbliżają się do tych z ery przedantybiotykowej w ogólnoustrojowych zakażeniach bakteryjnych wieloopornymi bakteriami Gram-ujemnymi o oporności na beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL). ESBL to enzymy, które sprawiają, że najważniejsze antybiotyki, penicyliny i cefalosporyny, stają się bezużyteczne. Potwierdziliśmy również wcześniejsze ustalenia, że ​​śmiertelność z powodu posocznicy bakteryjnej była wyższa u pacjentów zakażonych wirusem HIV niż u pacjentów niezakażonych wirusem HIV. Co najbardziej niepokojące, nasze badanie potwierdziło, że w wielolekoopornych bakteriach Gram-ujemnych gen kodujący oporność na ESBL był przenoszony przez plazmidy razem z opornością na kilka innych antybiotyków, w tym kotrimoksazol. Tak więc jest prawdopodobne, że powszechne stosowanie kotrimoksazolu może prowadzić do selekcji wielolekoopornych bakterii Gram-ujemnych w jelitach pacjentów z HIV, co w konsekwencji może przyczynić się do szybkiego rozprzestrzeniania się tych szkodliwych i trudnych do leczenia bakterii. W krajach o wysokich zasobach wykazano, że CPT można bezpiecznie przerwać, gdy liczba CD4 wzrośnie powyżej 200/ul. Niedawne badania z Afryki Subsaharyjskiej wskazują, że przedłużona CPT po przywróceniu odporności do liczby CD4 > 200/µl za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego (ART) może być korzystna, ponieważ wiąże się z mniejszą hospitalizacją z powodu malarii i infekcji bakteryjnych u dzieci. Nie było jednak różnicy w śmiertelności wśród tych, którzy przerwali i kontynuowali CPT. W „Dodatku do wytycznych WHO z 2014 r. dotyczącym stosowania leków przeciwretrowirusowych w leczeniu i zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV” zalecenie dotyczące stosowania CPT zostało szeroko rozszerzone na placówki o dużej częstości występowania malarii i zakażeń bakteryjnych, gdzie zaleca się, aby wszyscy pacjenci z HIV rozpocznij CPT niezależnie od liczby CD4 i stadium klinicznego i otrzymuj przedłużoną CPT przez czas nieokreślony. Krajowe wytyczne Tanzanii zalecają przerwanie CPT, gdy liczba CD4 u pacjentów ustabilizuje się na poziomie >350/µl, co jest zaleceniem szerszym niż wytyczne europejskie, ale znacznie mniej obszernym niż zalecenia WHO dotyczące „ośrodków o wysokiej częstości występowania malarii i infekcji bakteryjnych”.

Kotrimoksazol był szeroko stosowany w wielu różnych wskazaniach, w wyniku czego ogólnie wzrosła oporność na kotrimoksazol. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę opublikowanych danych na temat tych ważnych kwestii zdrowia publicznego, zaprojektowaliśmy to badanie, aby zająć się potencjalnym wpływem przedłużonej CPT na rozwój oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, ze szczególnym uwzględnieniem Gram-ujemnych drobnoustrojów jelitowych, VRE (enterokoków opornych na wankomycynę) i nosicieli nosowych MRSA. Jeśli badanie potwierdzi wyraźny wzrost nosicielstwa bakterii wielolekoopornych u pacjentów poddawanych długotrwałej CPT, należy to wziąć pod uwagę przy opracowywaniu nowych wytycznych. Naszym celem jest również ocena, czy przywrócenie odporności za pomocą ART może być sposobem przeciwdziałania zagrożeniu opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe. To proponowane randomizowane badanie kliniczne zostanie przeprowadzone w ramach trwającej inicjatywy współpracy Dar es Salaam - Bergen i obejmie lokalnych badaczy i pracowników laboratoriów, a także norweskich badaczy z doświadczeniem naukowym z badań klinicznych i molekularnych w Tanzanii.

Sformułowanie problemu/ luka w badaniach CPT jest standardem postępowania w zapobieganiu PJP i innym zakażeniom wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV z liczbą CD4 < 200 µl od wczesnych lat 90. Niedawne zalecenie WHO, aby bezterminowo podawać CPT osobom zakażonym wirusem HIV w warunkach ograniczonych zasobów, nawet osobom z początkową dobrą odpornością (liczba CD4 powyżej 350/µl) i tym, których odporność została przywrócona przez leczenie antyretrowirusowe, doprowadziłoby do ogromny wzrost spożycia kotrimoksazolu w Afryce Subsaharyjskiej, która jest najbardziej obciążona zakażeniami wirusem HIV. Chociaż zalecenie to opiera się na ograniczonych danych naukowych dotyczących krótkoterminowej zachorowalności, nie ma dowodów na poprawę przeżywalności, a potencjalne szkodliwe implikacje dla selekcji bakterii wielolekoopornych u pacjentów z HIV poddawanych długotrwałej CPT nie zostały kompleksowo zbadane.

Przesłanki badania Wykazano, że kontynuacja CPT w nieskończoność stabilna dobra odporność z liczbą CD4 >350/µL zmniejsza zachorowalność, ale nie śmiertelność, u osób żyjących z HIV w warunkach ograniczonych zasobów. Stosowanie się do zalecenia kontynuacji CPT na czas nieokreślony u pacjentów z przywróconą odpornością i kontrolą wirusologiczną oznaczałoby masowe zwiększenie spożycia kotrimoksazolu w krajach endemicznych HIV. Ryzyko zwiększonego przenoszenia wielolekoopornych bakterii wśród pacjentów z HIV stosujących długotrwałą CPT nie zostało dokładnie zbadane, ale ma potencjalnie poważne konsekwencje dla zdrowia publicznego, ponieważ ogólnoustrojowe zakażenia tymi opornymi bakteriami są bardzo trudne do leczenia i wiążą się z bardzo wysoką śmiertelnością stawki. Obecne badanie ma na celu ocenę, czy przedłużona CPT jest związana ze zwiększonym nosicielstwem bakterii wielolekoopornych. Wyniki tego badania mogą mieć ważne implikacje dla opracowania nowych wytycznych dotyczących stosowania CPT w warunkach ograniczonych zasobów i mogą pomóc w zapobieganiu pojawiającej się oporności na środki przeciwbakteryjne.