Auswirkungen der Verwendung von Cotrimoxazol bei immunkompetenten HIV-Patienten auf die Beförderung von antimikrobiell resistenten Bakterien (CoTrimResist)

Hintergrund Bakterielle Infektionen machen einen großen Teil der weltweiten Morbidität und Mortalität aus. Während antimikrobielle Medikamente dazu beigetragen haben, Millionen von Menschen vor den Folgen dieser Infektionen zu bewahren, droht die aufkommende antimikrobielle Resistenz diese Erfolge nun zunichte zu machen. Die HIV-Epidemie macht große Bevölkerungsgruppen drastisch anfälliger für bakterielle Infektionen, insbesondere in Subsahara-Afrika, wo HIV weit verbreitet ist und die Gesundheitssysteme zur Bewältigung der Folgen unzureichend sind. Es wird angenommen, dass der willkürliche Einsatz antimikrobieller Mittel die Hauptantriebskraft für aufkommende Resistenzen ist. Die opportunistische Infektion Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) ist eine der Haupttodesursachen bei HIV-infizierten Menschen mit schwacher Immunität. Es hat sich gezeigt, dass die kontinuierliche Cotrimoxazol-Präventionstherapie (CPT) die Morbidität und Mortalität durch PJP weltweit sowie in Afrika, wo die HIV-Belastung am größten ist, reduziert. Die Auswirkungen dieses groß angelegten Einsatzes von Antibiotika auf die Entstehung von Antibiotikaresistenzen in Afrika bleiben unklar. In einer kürzlich durchgeführten Literaturrecherche fanden Sibanda und Kollegen nur zwei Studien, die speziell darauf ausgerichtet waren, die Frage zu beantworten, ob CPT Resistenzen bei verbreiteten bakteriellen Krankheitserregern auslöst, und 15 andere Studien, die die Frage als Teilanalysen von Studien bewerteten, die für andere Zwecke konzipiert waren. Die beiden zielgerichteten Studien untersuchten beide die Resistenz bei Pneumokokken, wobei eine eine erhöhte Resistenz gegen Clindamycin in der CPT-Gruppe und keine Unterschiede bei der Resistenz gegen Penicillin feststellte. Während die meisten der anderen 15 Studien die Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken und die Methicillin-Resistenz bei Staphylococcus aureus (MRSA) bewerteten, bewerteten nur zwei Studien die Wirkung auf gramnegative Bakterien. Unter diesen zeigte die Studie aus San Francisco von 1988 bis 1995 einen signifikant höheren zeitlichen Anstieg der Resistenz gegen Cotrimoxazol, Ampicillin, Cefazolin und Gentamicin in klinischen Isolaten von E. coli von HIV-Positiven als von HIV-Negativen. Die Studie von HIV-infizierten Kindern mit Lungenentzündung in Kapstadt fand keinen Zusammenhang zwischen CPT und Resistenz in klinischen Isolaten, einschließlich 26 Isolaten von Klebsiella-Pneumonie, dem am weitesten verbreiteten gramnegativen Mikroorganismus in dieser Studie. In früheren Forschungen in Tansania haben wir festgestellt, dass Multi-Arzneimittel-Resistenzen bei gramnegativen Bakterien weit verbreitet sind und ein Problem von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit darstellen, da invasive Infektionen mit solchen Bakterien mit einem starken Anstieg der Sterblichkeit verbunden waren. Unsere Studie ergab Todesfallraten (> 70 %), die sich denen der Ära vor der Antibiotika-Ära bei systemischen bakteriellen Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien annähern, die eine Extended-Spectrum-Betalaktamase (ESBL)-Resistenz aufweisen. ESBLs sind Enzyme, die die so wichtigen Antibiotika Penicilline und Cephalosporine unbrauchbar machen. Wir bestätigten auch frühere Erkenntnisse, dass die Sterblichkeitsrate durch bakterielle Sepsis bei HIV-infizierten Patienten höher war als bei HIV-negativen Patienten. Am beunruhigendsten ist, dass unsere Studie bestätigte, dass in multiresistenten gramnegativen Bakterien das Gen, das für die ESBL-Resistenz kodiert, von Plasmiden zusammen mit der Resistenz gegen mehrere andere Antibiotika, einschließlich Cotrimoxazol, übertragen wurde. Daher ist es plausibel, dass die weit verbreitete Verwendung von Cotrimoxazol zu einer Selektion von multiresistenten gramnegativen Bakterien im Darm von HIV-Patienten führen könnte, was folglich zur schnellen Ausbreitung dieser schädlichen und schwer zu behandelnden Bakterien beitragen könnte. In ressourcenreichen Ländern hat sich gezeigt, dass CPT sicher abgesetzt werden kann, wenn die CD4-Zahlen über 200/µL ansteigen. Jüngste Studien aus Subsahara-Afrika weisen darauf hin, dass eine verlängerte CPT nach Wiederherstellung des Immunsystems auf CD4-Zahlen > 200/µL durch eine antiretrovirale Behandlung (ART) vorteilhaft sein kann, da sie mit einer reduzierten Krankenhauseinweisung aufgrund von Malaria und bakteriellen Infektionen bei Kindern verbunden ist. Es gab jedoch keinen Unterschied in der Sterblichkeit bei denen, die die CPT beendeten und fortsetzten. In der „Ergänzung zu den WHO-Richtlinien zur Verwendung antiretroviraler Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von HIV-Infektionen von 2014“ wird die Empfehlung zur CPT-Verwendung auf Umgebungen mit hoher Prävalenz von Malaria und bakteriellen Infektionen umfassend erweitert, wo dies allen Patienten empfohlen wird mit HIV beginnt CPT unabhängig von CD4-Zählungen und klinischem Stadium und erhält verlängerte CPT auf unbestimmte Zeit. Die nationalen Richtlinien in Tansania empfehlen, CPT abzusetzen, wenn sich die Patienten mit CD4-Werten >350/µL stabilisiert haben, was eine umfassendere Empfehlung als die europäischen Richtlinien ist, aber viel weniger umfassend als die WHO-Empfehlungen für „Umgebungen mit hoher Prävalenz von Malaria und bakteriellen Infektionen“.

Cotrimoxazol wurde in großem Umfang für eine Reihe verschiedener Indikationen verwendet, und infolgedessen hat die Cotrimoxazol-Resistenz im Allgemeinen zugenommen. Angesichts der begrenzten veröffentlichten Daten zu diesen wichtigen Fragen der öffentlichen Gesundheit haben wir diese Studie konzipiert, um die potenziellen Auswirkungen einer verlängerten CPT auf die Entwicklung antimikrobieller Resistenzen zu untersuchen, mit besonderem Schwerpunkt auf gramnegativen Darmmikroben, VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken) und der nasalen Übertragung von MRSA. Sollte die Studie einen deutlichen Anstieg der Trägerschaft multiresistenter Bakterien bei Patienten mit verlängerter CPT bestätigen, muss dies bei der Entwicklung neuer Richtlinien berücksichtigt werden. Wir wollen auch beurteilen, ob die Wiederherstellung der Immunität durch ART eine Möglichkeit sein könnte, dieser Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen entgegenzuwirken. Diese vorgeschlagene randomisierte klinische Studie wird im Rahmen der laufenden Kooperationsinitiative Dar es Salaam - Bergen durchgeführt und umfasst lokale Forscher und Labormitarbeiter sowie norwegische Forscher mit wissenschaftlicher Erfahrung aus klinischen und molekularen Studien in Tansania.

Problemstellung/Forschungslücke CPT ist seit den frühen 1990er Jahren der Behandlungsstandard zur Prävention von PJP und anderen Infektionen bei HIV-infizierten Patienten mit CD4-Werten < 200 µl. Die jüngste Empfehlung der WHO, CPT auf unbestimmte Zeit an HIV-infizierte Personen in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen zu verabreichen, selbst an Personen mit anfänglich guter Immunität (CD4-Zahlen über 350/µl) und an Personen, deren Immunität durch eine antiretrovirale Behandlung wiederhergestellt wurde, würde dazu führen ein massiver Anstieg des Cotrimoxazol-Konsums in Subsahara-Afrika, das die größte Belastung durch HIV-Infektionen aufweist. Obwohl diese Empfehlung auf begrenzten wissenschaftlichen Daten zur kurzfristigen Morbidität basiert, gibt es keine Hinweise auf ein verbessertes Überleben, und die potenziell schädlichen Auswirkungen der Auswahl multiresistenter Bakterien bei HIV-Patienten mit verlängerter CPT wurden nicht umfassend untersucht.

Begründung der Studie Es hat sich gezeigt, dass die Fortführung einer CPT auf unbestimmte Zeit stabile gute Immunität mit CD4-Zahlen >350/µl die Morbidität, aber nicht die Mortalität bei Personen reduziert, die mit HIV in einem Umfeld mit begrenzten Ressourcen leben. Die Einhaltung der Empfehlung zur Fortsetzung der CPT auf unbestimmte Zeit bei Patienten mit wiederhergestellter Immunität und virologischer Kontrolle würde einen massiv erhöhten Verbrauch von Cotrimoxazol in HIV-endemischen Ländern bedeuten. Das Risiko einer vermehrten Übertragung multiresistenter Bakterien bei HIV-Patienten bei verlängerter CPT wurde nicht umfassend untersucht, hat jedoch möglicherweise schwerwiegende Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit, da systemische Infektionen mit diesen resistenten Bakterien sehr schwer zu behandeln und mit einer sehr hohen Sterblichkeit verbunden sind Preise. Die aktuelle Studie soll beurteilen, ob eine verlängerte CPT mit einer erhöhten Verbreitung von multiresistenten Bakterien verbunden ist. Die Ergebnisse dieser Studie können wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Richtlinien zur CPT-Nutzung in ressourcenbeschränkten Umgebungen haben und dazu beitragen, aufkommende antibakterielle Resistenzen zu verhindern.