Effekten av Cotrimoxazole-bruk hos immunkompetente HIV-pasienter på transport av antimikrobielle resistente bakterier (CoTrimResist)

Bakgrunn Bakterielle infeksjoner står for en stor andel av global sykelighet og dødelighet. Mens antimikrobielle medisiner har bidratt til å redde millioner fra konsekvensene av disse infeksjonene, truer fremvoksende antimikrobiell resistens nå med å reversere disse gevinstene. HIV-epidemien gjør store populasjoner drastisk mer mottakelige for bakterielle infeksjoner, spesielt i Afrika sør for Sahara, hvor HIV er utbredt og helsesystemer for å håndtere konsekvensene er utilstrekkelige. Ukritisk bruk av antimikrobielle midler antas å være den viktigste drivkraften bak fremvoksende resistens. Den opportunistiske infeksjonen Pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) er en hovedårsak til dødelighet blant HIV-smittede mennesker med lav immunitet. Kontinuerlig cotrimoxazole preventive therapy (CPT) har vist seg å redusere sykelighet og dødelighet fra PJP globalt, så vel som i Afrika hvor byrden av HIV er størst. Virkningen av denne storstilte antibiotikabruken på fremveksten av antimikrobiell resistens i Afrika er fortsatt uklar. I en nylig litteraturgjennomgang fant Sibanda og medarbeidere kun to studier som er spesielt utviklet for å svare på spørsmålet om CPT induserte resistens hos vanlige bakterielle patogener, og 15 andre studier som vurderte spørsmålet som delanalyser av studier designet for andre formål. De to målrettede studiene vurderte begge resistens hos pneumokokker, den ene fant økt resistens mot clindamycin i CPT-gruppen, og fant ingen forskjell i resistens mot penicillin. Mens de fleste av de andre 15 studiene vurderte penicillinresistens hos pneumokokker og meticillinresistens hos Staphylococcus aureus (MRSA), evaluerte bare to studier effekten på gramnegative bakterier. Blant disse viste studien fra San Francisco signifikant høyere tidsmessig økning fra 1988 til 1995 i resistens mot cotrimoxazol, ampicillin, cefazolin og gentamicin i kliniske isolater av E. coli fra HIV-positive enn fra HIV-negative. Studien av HIV-infiserte barn med lungebetennelse i Cape Town fant ingen sammenheng mellom CPT og resistens i kliniske isolater, inkludert 26 isolater av Klebsiella pneumoni, den mest utbredte gramnegative mikroben i denne studien. I tidligere forskning i Tanzania fant vi at multilegemiddelresistens hos gramnegative bakterier er utbredt og et problem med stor folkehelse, ettersom invasive infeksjoner med slike bakterier var assosiert med en stor økning i dødelighet. Vår studie fant at dødelighetsrater (>70 %) nærmet seg de fra pre-antibiotika-æraen i systemiske bakterielle infeksjoner med multiresistente gramnegative bakterier som har utvidet spektrum beta-laktamase (ESBL) resistens. ESBL er enzymer som gjør de viktige antibiotika, penicilliner og cefalosporiner, ubrukelige. Vi bekreftet også tidligere funn om at dødelighetsrater fra bakteriell sepsis var høyere hos HIV-infiserte enn HIV-negative pasienter. Mest urovekkende bekreftet vår studie at i multiresistente gramnegative bakterier ble genet som koder for ESBL-resistens overført av plasmider sammen med resistens mot flere andre antibiotika, inkludert cotrimoxazol. Det er derfor sannsynlig at utbredt bruk av cotrimoksazol kan føre til seleksjon av multiresistente gramnegative bakterier i tarmen til HIV-pasienter, som følgelig kan bidra til rask spredning av disse skadelige og vanskelig å behandle bakteriene. I land med høye ressurser har det vist seg at CPT trygt kan avbrytes når CD4-tallet øker over 200/uL. Nyere studier fra Afrika sør for Sahara indikerer at forlenget CPT etter immunrestitusjon til CD4-tall > 200/µL ved antiretroviral behandling (ART) kan være fordelaktig ettersom det er assosiert med redusert sykehusinnleggelse fra malaria og bakterielle infeksjoner hos barn. Det var imidlertid ingen forskjell i dødelighet blant de som sluttet og fortsatte med CPT. I «2014 supplement to the WHO guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV-infektion» er anbefalingen for CPT-bruk mye utvidet for settinger med høy forekomst av malaria og bakterielle infeksjoner, hvor det anbefales at alle pasienter med HIV starter CPT uavhengig av CD4-tall og klinisk stadium og mottar forlenget CPT på ubestemt tid. Tanzanianske nasjonale retningslinjer anbefaler å seponere CPT når pasienter er stabilisert med CD4-tall >350/µL, som er en mer omfattende anbefaling enn europeiske retningslinjer, men mye mindre omfattende enn WHOs anbefalinger for "settinger med høy prevalens av malaria og bakterielle infeksjoner".

Kotrimoksazol har blitt mye brukt for en rekke forskjellige indikasjoner, og som et resultat har resistens mot kotrimoksazol generelt økt. Gitt de begrensede publiserte dataene om disse viktige folkehelsespørsmålene, utformet vi denne studien for å adressere den potensielle effekten av langvarig CPT på utvikling av antimikrobiell resistens med spesielt fokus på gramnegative tarmmikrober, VRE (vancomycin-resistente enterokokker) og nasal transport av MRSA. Hvis studien skulle bekrefte en markert økning i transport av multiresistente bakterier hos pasienter på langvarig CPT, må dette vurderes når nye retningslinjer utvikles. Vi tar også sikte på å vurdere om gjenoppretting av immunitet ved ART kan være en måte å motvirke denne trusselen om antimikrobiell resistens. Denne foreslåtte randomiserte kliniske studien vil bli utført i rammen av det pågående samarbeidsinitiativet Dar es Salaam - Bergen og vil inkludere lokale etterforskere og laboratoriearbeidere, sammen med norske etterforskere med vitenskapelig erfaring fra kliniske og molekylære studier i Tanzania.

Problemstilling/forskningsgap CPT har vært standardbehandling for å forebygge PJP og andre infeksjoner blant HIV-infiserte pasienter med CD4-tall < 200µL siden tidlig på 1990-tallet. Den nylige anbefalingen fra WHO om å gi CPT på ubestemt tid til HIV-infiserte personer i ressursbegrensede omgivelser, selv til de med initial god immunitet (CD4-tall over 350/µL) og til de hvis immunitet har blitt gjenopprettet ved antiretroviral behandling, ville føre til en massiv økning i forbruket av cotrimoxazol i Afrika sør for Sahara, som har den største byrden av HIV-infeksjon. Selv om denne anbefalingen er basert på begrensede vitenskapelige data angående kortsiktig sykelighet, er det ingen bevis for forbedret overlevelse, og den potensielle skadelige implikasjonen for seleksjon av multiresistente bakterier hos HIV-pasienter med langvarig CPT har ikke blitt grundig studert.

Begrunnelse for studien Fortsatt CPT på ubestemt tid stabil god immunitet med CD4-tall >350/µL har vist seg å redusere sykelighet, men ikke dødelighet, hos personer som lever med HIV i ressursbegrensede omgivelser. Å følge anbefalingen om fortsettelse av CPT på ubestemt tid hos pasienter med gjenopprettet immunitet og virologisk kontroll vil innebære et massivt økt forbruk av cotrimoxazol i HIV-endemiske land. Risikoen for økt transport av multiresistente bakterier blant HIV-pasienter på langvarig CPT har ikke blitt grundig studert, men har potensielt alvorlige implikasjoner for folkehelsen, siden systemiske infeksjoner med disse resistente bakteriene er svært vanskelig å behandle og assosiert med svært høy dødelighet priser. Den nåværende studien er designet for å vurdere om forlenget CPT er assosiert med økt transport av multiresistente bakterier. Resultatene av denne studien kan ha viktige implikasjoner for utviklingen av nye retningslinjer for CPT-bruk for ressursbegrensede omgivelser og kan bidra til å forhindre ny antibakteriell resistens.