면역적격 HIV 환자에서 Cotrimoxazole 사용이 항균제 내성 박테리아의 운반에 미치는 영향 (CoTrimResist)

배경 박테리아 감염은 전 세계 이환율과 사망률의 상당 부분을 차지합니다. 항균 약물이 이러한 감염의 결과로부터 수백만 명을 구하는 데 도움이 되었지만, 이제 새로운 항균제 내성이 이러한 이득을 역전시킬 위험이 있습니다. HIV 전염병은 특히 HIV가 만연하고 결과를 처리할 의료 시스템이 불충분한 사하라 사막 이남 아프리카에서 많은 인구를 세균 감염에 훨씬 더 취약하게 만듭니다. 항생제의 무분별한 사용은 내성 발생의 주요 원동력으로 생각됩니다. 기회 감염 Pneumocystis jirovecii 폐렴(PJP)은 면역력이 낮은 HIV 감염자의 주요 사망 원인입니다. 지속적인 cotrimoxazole 예방 요법(CPT)은 HIV의 부담이 가장 큰 아프리카뿐만 아니라 전 세계적으로 PJP로 인한 이환율과 사망률을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. 이 대규모 항생제 사용이 아프리카에서 항생제 내성 출현에 미치는 영향은 아직 불분명합니다. 최근 문헌 검토에서 Sibanda와 동료들은 CPT가 일반적인 박테리아 병원체에서 내성을 유도했는지 여부에 대한 질문에 답하기 위해 특별히 설계된 두 가지 연구와 다른 목적을 위해 설계된 연구의 하위 분석으로 질문을 평가한 15개의 다른 연구를 발견했습니다. 두 개의 표적 연구는 모두 폐렴구균의 내성을 평가했는데, 하나는 CPT 그룹에서 클린다마이신에 대한 내성이 증가한 것으로 나타났으며 페니실린에 대한 내성에는 차이가 없었습니다. 대부분의 다른 15개 연구는 폐렴구균의 페니실린 내성과 황색포도상구균(MRSA)의 메티실린 내성을 평가했지만, 그람 음성균에 대한 영향을 평가한 연구는 2건에 불과했습니다. 이 중 San Francisco의 연구에서는 1988년부터 1995년까지 HIV 음성 대장균보다 HIV 양성 대장균의 임상 분리주에서 cotrimoxazole, ampicillin, cefazolin 및 gentamicin에 대한 내성이 시간적으로 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 케이프 타운에서 HIV에 감염된 어린이 폐렴에 대한 연구는 이 연구에서 가장 흔한 그람 음성 미생물인 클렙시엘라 폐렴의 26개 분리주를 포함하여 임상 분리주에서 CPT와 내성 사이의 연관성을 발견하지 못했습니다. 탄자니아의 이전 연구에서 우리는 그람 음성 박테리아의 다제 내성이 널리 퍼져 있으며 그러한 박테리아의 침습성 감염이 사망률의 큰 증가와 관련이 있기 때문에 주요 공중 보건 문제의 문제임을 발견했습니다. 우리 연구는 ESBL(extended-spectrum beta-lactamase) 내성을 지닌 다제내성 그람음성균을 이용한 전신 세균 감염에서 항생제 이전 시대의 치사율(>70%)에 근접한 치명률(>70%)을 발견했습니다. ESBL은 가장 중요한 항생제인 페니실린과 세팔로스포린을 쓸모없게 만드는 효소입니다. 우리는 또한 세균성 패혈증으로 인한 치명률이 HIV 음성 환자보다 HIV 감염자에서 더 높다는 이전 연구 결과를 확인했습니다. 가장 불안하게도 우리의 연구는 다제 내성 그람 음성 박테리아에서 ESBL 내성을 암호화하는 유전자가 cotrimoxazole을 포함한 여러 다른 항생제에 대한 내성과 함께 플라스미드에 의해 전달되었음을 확인했습니다. 따라서 광범위한 cotrimoxazole 사용이 HIV 환자의 장에서 다제 내성 그람 음성 박테리아의 선택으로 이어질 수 있으며 결과적으로 이러한 유해하고 치료하기 어려운 박테리아의 급속한 확산에 기여할 수 있습니다. 자원이 풍부한 국가에서는 CD4 수치가 200/uL 이상으로 증가하면 CPT를 안전하게 중단할 수 있는 것으로 나타났습니다. 사하라 사막 이남 아프리카의 최근 연구에 따르면 항레트로바이러스 치료(ART)에 의해 CD4 수 > 200/µL로 면역 복원 후 CPT 연장은 어린이의 말라리아 및 세균 감염으로 인한 입원 감소와 관련되어 유익할 수 있습니다. 그러나 CPT를 중단하고 계속한 사람들 사이에 사망률에는 차이가 없었습니다. "HIV 감염 치료 및 예방을 위한 항레트로바이러스 약물 사용에 관한 WHO 지침에 대한 2014년 보충 자료"에서 CPT 사용에 대한 권장 사항은 말라리아 및 세균 감염의 유병률이 높은 환경에 대해 광범위하게 확장되어 있습니다. HIV는 CD4 수와 임상 단계에 관계없이 CPT를 시작하고 무기한으로 연장된 CPT를 받습니다. 탄자니아 국가 가이드라인은 환자가 CD4 수치 >350/µL로 안정화되면 CPT를 중단할 것을 권장합니다. 이는 유럽 가이드라인보다 더 광범위한 권장 사항이지만 "말라리아 및 세균 감염의 유병률이 높은 환경"에 대한 WHO 권장 사항보다 훨씬 덜 광범위합니다.

코트리목사졸은 다양한 적응증에 널리 사용되어 왔으며, 그 결과 일반적으로 코트리목사졸 내성이 증가했습니다. 이러한 중요한 공중 보건 문제에 대해 공개된 데이터가 제한되어 있기 때문에, 우리는 특히 그람 음성 장내 미생물, VRE(반코마이신 내성 장구균) 및 MRSA. 연구에서 장기간 CPT를 받는 환자의 다제내성 박테리아 보균의 현저한 증가를 확인해야 하는 경우 새로운 지침을 개발할 때 이를 고려해야 합니다. 우리는 또한 ART에 의한 면역 회복이 이러한 항생제 내성 위협에 대응하는 방법이 될 수 있는지 여부를 평가하는 것을 목표로 합니다. 이 제안된 무작위 임상 시험은 현재 진행 중인 다르에스살람-베르겐 공동 이니셔티브의 환경에서 수행될 것이며 탄자니아에서 임상 및 분자 연구의 과학적 경험이 있는 노르웨이 조사자와 함께 현지 조사자와 실험실 작업자를 포함할 것입니다.

문제 진술/연구 격차 CPT는 1990년대 초부터 CD4 수치가 200µL 미만인 HIV 감염 환자의 PJP 및 기타 감염을 예방하기 위한 표준 치료였습니다. 자원이 제한된 환경에서 HIV 감염자에게 CPT를 무기한 제공하라는 WHO의 최근 권장 사항은 초기 면역력이 좋은 사람(CD4 수치가 350/μL 이상)과 항레트로바이러스 치료로 면역력이 회복된 사람에게도 다음과 같은 결과를 초래할 수 있습니다. HIV 감염 부담이 가장 큰 사하라 사막 이남 아프리카에서 cotrimoxazole 소비가 엄청나게 증가했습니다. 이 권장 사항은 단기 이환율에 관한 제한된 과학적 데이터를 기반으로 하지만 생존율이 향상되었다는 증거는 없으며 장기 CPT에서 HIV 환자의 다제내성 박테리아 선택에 대한 잠재적인 유해 영향은 포괄적으로 연구되지 않았습니다.

연구의 근거 CD4 카운트 >350/µL로 CPT를 무한정 안정적으로 유지하는 것은 자원이 제한된 환경에서 HIV에 걸린 사람의 이환율은 감소하지만 사망률은 감소시키지 않는 것으로 나타났습니다. 면역력이 회복되고 바이러스학적 통제가 있는 환자에게 CPT를 무기한 지속하라는 권고를 준수하는 것은 HIV 발병 국가에서 코트리목사졸의 소비가 엄청나게 증가한다는 것을 의미합니다. 연장된 CPT에 있는 HIV 환자들 사이에서 다제내성 박테리아의 보균 증가 위험은 포괄적으로 연구되지 않았지만 이러한 내성 박테리아에 의한 전신 감염은 치료하기가 매우 어렵고 매우 높은 사망률과 관련되기 때문에 공중 보건에 잠재적으로 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 요금. 현재 연구는 연장된 CPT가 다제내성 박테리아의 증가된 운반과 관련이 있는지 여부를 평가하도록 설계되었습니다. 이 연구의 결과는 자원이 제한된 환경에서 CPT 사용에 대한 새로운 지침을 개발하는 데 중요한 의미를 가질 수 있으며 새로운 항균 내성을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.