糖尿病性足潰瘍患者の創傷治癒率に対するデフェロキサミンの効果 (DEFEHU)

糖尿病は蔓延しつつあり、2025 年には世界中で 3 億人が罹患すると予測されています。 糖尿病の慢性合併症は、現代の糖尿病治療の主な関心事であり、その病態生理学的メカニズムをさらに特徴付けて、新しい合理的な治療戦略を開発することが優先事項となっています。 糖尿病の慢性合併症の発症に寄与する追加のメカニズムを特定する必要性が非常に高いです。 血糖値の改善を目指す今日の戦略は、主に最適な治療範囲で使用すると低血糖を誘発するため、効率が制限されています。 したがって、相対的に非効率的な血糖コントロールを補うことができる追加の治療戦略を開発することが重要です。 糖尿病患者の罹患率と死亡率を低下させるために、高血圧の治療などの「枠にとらわれない」戦略が、少なくともグルコース制御と同じくらい効果的であることが示されている他の例があります.

糖尿病性足潰瘍は、医学的、社会的、経済的な主要な問題です。 糖尿病患者が足潰瘍を発症する生涯リスクは 25% であり、世界中で 30 秒ごとに糖尿病のために下肢が失われていると考えられています。 この状態に続いて、潰瘍後は 45%、切断後は 79% と推定される高い 5 年死亡率も続きます。 DFU 患者の死亡率は、多くの一般的な癌患者の死亡率よりも悪い。

DFU 患者に対する現在の臨床管理は限られており、その結果、潰瘍の 40% は 1 年間の治療後もまだ治癒していません。 現在の治療法の有効性がこのように限られているのは、この合併症の病態生理学が比較的よく理解されていないためです。 高血糖への組織の長期暴露が糖尿病の慢性合併症の主な原因と思われるにもかかわらず、低酸素症がすべての糖尿病合併症、特に慢性糖尿病創傷において重要な役割を果たしていることが最近ますます明らかになっています。 低酸素濃度は、機能的循環不全、微小血管および大血管疾患による血液供給不足の結果であるだけでなく、局所浮腫による酸素の局所拡散不良の結果でもあります。

低酸素に対する細胞の適応応答は、哺乳動物細胞で構成的に発現される 2 つのサブユニット、HIF-1 アルファおよび HIF-1 アルファから構成されるヘテロ二量体転写因子である低酸素誘導因子 1 (HIF) によって媒介されます。 HIF-1 活性の調節は、酸素正常状態での HIF-1 α サブユニットの分解に大きく依存しています。 その分解の分子基盤は、特定の Fe 2+、オキソグルタル酸依存性プロリル 4-ヒドロキシラーゼ (HIF ヒドロキシラーゼ) による、HIF 1-アルファの酸素依存性分解ドメイン (ODDD) の 2 つのプロリン残基の少なくとも 1 つの O2 依存性ヒドロキシル化です。 . この形態では、HIF-1 アルファは、E3 ユビキチン リガーゼとして機能し、プロテアソーム分解のために HIF-1 アルファを標的とするフォン ヒッペル-リンダウ (VHL) 腫瘍抑制タンパク質に結合します (最近のレビュー)。

低酸素条件下では、HIF-1アルファは分解に対して安定化され、HRE（低酸素応答要素）に結合し、血管新生（VEGF、アンジオポエチン-2、-4など）、解糖エネルギー代謝、細胞増殖および細胞が利用可能な酸素の減少に適応することを可能にする生存。 HIF-1 の同じ誘導および活性化は、分解酵素 (HIF ヒドロキシラーゼ) をその補因子と競合する物質、すなわち鉄またはオキソグルタル酸で阻害することによって達成できます。 デフェロキサミンは、鉄をキレート化することによって HIF-1 を安定化および活性化する物質です。

HIF-1 アルファは創傷治癒において極めて重要な役割を果たしており、通常の創傷治癒の多段階プロセスにおけるその発現は十分に特徴付けられています。 本質的に、HIF-1 α は、複数の血管新生増殖因子の発現、細胞運動性、および内皮前駆細胞 (EPC) の動員に必要です。

以前の研究では、高血糖が HIF-1 アルファの安定性と機能を損なうことが示されています。 低レベルの HIF-1 α 発現は、糖尿病患者の足潰瘍生検でも見られました。 仮説は、糖尿病に存在する創傷治癒の欠陥は、HIF-1 の阻害によるものであるというものです。 この概念は、構造的に異なる 2 つの HIF-ヒドロキシラーゼ阻害剤 (デフェロキサミンと DMOG) による、またはアデノウイルスを介した直接的な創傷への安定した HIF の伝達による HIF-1 の局所活性化の後に、糖尿病マウスの創傷治癒が改善されることを示すことによって実証されています ( db/db) 慢性高血糖にもかかわらず。 HIF の局所活性化は、EPC の動員、血管新生、細胞移動など、創傷治癒のためのいくつかの重要なプロセスを誘導します。 創傷治癒の同じ改善は、異なる動物モデルの創傷に HIF を誘発する他の方法を使用して記録されました。

この研究は、DFU患者の創傷治癒を改善するためのHIFの局所刺激の有効性を調査するために計画されています。 臨床使用が承認された唯一の HIF 誘導剤である局所適用デフェロキサミンを使用することが提案されており、すでにテストされており、糖尿病障害の動物モデルで創傷治癒率に有効であることが証明されています。 提案された用量は、db/db マウスで行われた予備実験で最も効果的であると評価されました。