Effekt av deferoxamin på sårläkningshastighet hos patienter med diabetesfotsår (DEFEHU)

Diabetes når epidemiska proportioner och förutspås påverka 300 miljoner människor världen över år 2025. Kroniska komplikationer av diabetes representerar huvudproblemet för den moderna terapin av diabetes och det har blivit en prioritet att ytterligare karakterisera deras patofysiologiska mekanismer för att utveckla nya rationella terapeutiska strategier. Det är ett stort behov av att identifiera ytterligare mekanismer som bidrar till utvecklingen av kroniska komplikationer av diabetes. Dagens strategier som syftar till att förbättra blodsockernivåerna har begränsad effektivitet, främst för att de inducerar hypoglykemi när de används i det optimala terapeutiska området. Det är därför viktigt att utveckla ytterligare terapeutiska strategier som kan kompensera den relativt ineffektiva blodsockerkontrollen. Det finns andra exempel där "out-of-the-box-tänkande"-strategier som behandling av hypertoni har visat sig vara minst lika effektiva som glukoskontroll för att minska sjuklighet och dödlighet hos patienter med diabetes.

Diabetisk fotsår utgör ett stort medicinskt, socialt och ekonomiskt problem. Livstidsrisken för en person med diabetes att utveckla ett fotsår är 25 % och man tror att var 30:e sekund försvinner en nedre extremitet i världen på grund av diabetes. Tillståndet följs också av en hög 5 års dödlighet som har uppskattats till 45 % efter sårbildning och 79 % efter amputation. Dödligheten för patienter med DFU är sämre än dödligheten hos patienter med många vanliga cancerformer.

Den nuvarande kliniska behandlingen för patienter med DFU är begränsad och följaktligen är 40 % av såren fortfarande inte läkt efter ett års behandling. Denna begränsade effektivitet av föreliggande terapi är konsekvensen av den relativt dåliga förståelsen av patofysiologin för denna komplikation. Även om långvarig exponering av vävnaderna för hyperglykemi verkar vara den primära orsaksfaktorn för kroniska komplikationer av diabetes, har det nyligen blivit alltmer uppenbart att hypoxi spelar en viktig roll i alla diabeteskomplikationer och speciellt i kroniska diabetiska sår. En låg syrekoncentration är följden av antingen bristande blodtillförsel på grund av funktionell cirkulationsbrist, mikro- och makrovaskulär sjukdom men också av dålig lokal diffusion av syret på grund av lokalt ödem.

Adaptiva svar från celler på hypoxi medieras av den hypoxiinducerbara faktor 1 (HIF) som är en heterodimer transkriptionsfaktor som består av två subenheter, HIF-1 alfa och HIF-1 alfa, vilka båda är konstitutivt uttryckta i däggdjursceller. Reglering av HIF-1-aktivitet är kritiskt beroende av nedbrytningen av HIF-1 alfa-subenheten vid normoxi. Den molekylära grunden för dess nedbrytning är O2-beroende hydroxylering av minst en av de två prolinresterna i den syreberoende nedbrytningsdomänen (ODDD) av HIF 1-alfa genom specifika Fe 2+-, oxoglutaratberoende prolyl-4-hydroxylaser (HIF-hydroxylaser) . I denna form binder HIF-1 alfa till von Hippel-Lindau (VHL) tumörsuppressorproteinet som fungerar som ett E3 ubiquitinligas och riktar sig mot HIF-1 alfa för proteasomal nedbrytning (nyligen granskad).

Under hypoxiska förhållanden stabiliseras HIF-1alfa mot nedbrytning och binder till HRE (hypoxiskt responsiva element) och uppreglerar en serie gener involverade i angiogenes (såsom VEGF, angiopoietin-2, -4), glykolytisk energimetabolism, cellproliferation och överlevnad som gör det möjligt för cellerna att anpassa sig till minskad syretillgång. Samma induktion och aktivering av HIF-1 kan uppnås genom att hämma de nedbrytande enzymerna (HIF-hydroxylaser) med substanser som konkurrerar med deras kofaktorer, dvs järn eller oxoglutarat. Deferoxamin är ett sådant ämne som stabiliserar och aktiverar HIF-1 genom att kelatisera järn.

HIF-1 alfa spelar en central roll i sårläkning, och dess uttryck i flerstegsprocessen för normal sårläkning har karakteriserats väl. I huvudsak är HIF-1 alfa nödvändigt för uttryck av flera angiogena tillväxtfaktorer, cellmotilitet och rekrytering av endotelceller (EPC).

Tidigare studier har visat att hyperglykemi försämrar HIF-1 alfas stabilitet och funktion. Låga nivåer av HIF-1 alfa-uttryck hittades också i fotsårsbiopsier hos patienter med diabetes. Hypotesen är att den sårläkningsdefekt som finns vid diabetes beror på en hämning av HIF-1. Detta koncept har demonstrerats genom att visa att lokal aktivering av HIF-1 antingen av två strukturellt olika HIF-hydroxylasinhibitorer (deferoxamin och DMOG) eller genom direkt adenovirusmedierad överföring av stabil HIF i sår följs av förbättring av sårläkning hos diabetiska möss ( db/db) trots kronisk hyperglykemi. Den lokala aktiveringen av HIF inducerar flera centrala processer för sårläkning, såsom rekrytering av EPC, angiogenes, cellmigration. Samma förbättring av sårläkning registrerades med andra metoder för att inducera HIF i såren i olika djurmodeller.

Denna studie är planerad att undersöka effekten av den lokala stimuleringen av HIF för att förbättra sårläkning hos patienter med DFU. Det föreslås att använda lokalt applicerat deferoxamin som är den enda HIF-induceraren som är godkänd för klinisk användning och som redan har testats och visat sig vara effektiv i djurmodeller med nedsatt diabetes på sårläkningshastigheten. Den föreslagna dosen utvärderades som den mest effektiva i preliminära experiment utförda på db/db-möss.