Effekt av deferoksamin på sårhelingshastighet hos pasienter med diabetesfotsår (DEFEHU)

Diabetes når epidemiske proporsjoner og er spådd å påvirke 300 millioner mennesker over hele verden i 2025. Kroniske komplikasjoner av diabetes representerer hovedbekymringen for moderne terapi av diabetes, og det har blitt en prioritet å karakterisere deres patofysiologiske mekanismer ytterligere for å utvikle nye rasjonelle terapeutiske strategier. Det er et stort behov for å identifisere ytterligere mekanismer som bidrar til utviklingen av kroniske komplikasjoner av diabetes. Dagens strategier som tar sikte på å forbedre blodsukkernivået har begrenset effektivitet hovedsakelig fordi de induserer hypoglykemi når de brukes i det optimale terapeutiske området. Det er derfor viktig å utvikle ytterligere terapeutiske strategier som kan kompensere for den relativt ineffektive blodsukkerkontrollen. Det er andre eksempler hvor "utenfor boksen"-strategier som behandling av hypertensjon har vist seg å være minst like effektive som glukosekontroll for å redusere sykelighet og dødelighet hos pasienter med diabetes.

Diabetisk fotsår representerer et stort medisinsk, sosialt og økonomisk problem. Livstidsrisikoen for en person med diabetes for å utvikle et fotsår er 25 %, og det antas at hvert 30. sekund går en underekstremitet tapt i verden på grunn av diabetes. Tilstanden følges også av en høy 5 års dødelighet som er estimert til å være 45 % etter sårdannelse og 79 % etter amputasjon. Dødeligheten til pasientene med DFU er verre enn dødeligheten hos pasienter med mange vanlige kreftformer.

Den nåværende kliniske behandlingen for pasienter med DFU er begrenset og følgelig er 40 % av sårene fortsatt ikke leget etter ett års behandling. Denne begrensede effekten av den nåværende behandlingen er konsekvensen av den relativt dårlige forståelsen av patofysiologien til denne komplikasjonen. Selv om langvarig eksponering av vev for hyperglykemi ser ut til å være den primære årsaksfaktoren for kroniske komplikasjoner av diabetes, har det nylig blitt stadig tydeligere at hypoksi spiller en viktig rolle i alle diabeteskomplikasjoner og spesielt i kroniske diabetiske sår. En lav oksygenkonsentrasjon er konsekvensen av enten mangelfull blodtilførsel på grunn av funksjonell sirkulasjonssvikt, mikro- og makrovaskulær sykdom, men også av dårlig lokal diffusjon av oksygenet på grunn av lokalt ødem.

Adaptive responser fra celler på hypoksi formidles av den hypoksi-induserbare faktor 1 (HIF) som er en heterodimer transkripsjonsfaktor sammensatt av to underenheter, HIF-1 alfa og HIF-1 alfa som begge er konstitutivt uttrykt i pattedyrceller. Regulering av HIF-1-aktivitet er kritisk avhengig av nedbrytningen av HIF-1 alfa-underenheten ved normoksi. Det molekylære grunnlaget for nedbrytningen er O2-avhengig hydroksylering av minst én av de to prolinrestene i det oksygenavhengige nedbrytningsdomenet (ODDD) til HIF 1-alfa ved spesifikke Fe 2+-, oksoglutaratavhengige prolyl-4-hydroksylaser (HIF-hydroksylaser) . I denne formen binder HIF-1 alfa seg til von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorprotein som fungerer som en E3 ubiquitin-ligase og målretter HIF-1 alfa for proteasomal nedbrytning (nylig gjennomgått).

Under hypoksiske forhold stabiliseres HIF-1alfa mot nedbrytning og binder seg til HRE (hypoksisk responsive elementer) og oppregulerer en serie gener involvert i angiogenese (som VEGF, angiopoietin-2, -4), glykolytisk energimetabolisme, celleproliferasjon og overlevelse som gjør at cellene kan tilpasse seg reduksjon i oksygentilgjengelighet. Den samme induksjonen og aktiveringen av HIF-1 kan oppnås ved å hemme de nedbrytende enzymene (HIF-hydroksylaser) med stoffer som konkurrerer med deres kofaktorer, dvs. jern eller oksoglutarat. Deferoksamin er et slikt stoff som stabiliserer og aktiverer HIF-1 ved å chelatere jern.

HIF-1 alfa spiller en sentral rolle i sårheling, og dets uttrykk i flertrinnsprosessen med normal sårheling har blitt godt karakterisert. I hovedsak er HIF-1 alfa nødvendig for ekspresjon av flere angiogene vekstfaktorer, cellemotilitet og rekruttering av endotel-progenitorceller (EPC).

Tidligere studier har vist at hyperglykemi svekker HIF-1 alfas stabilitet og funksjon. Lave nivåer av HIF-1 alfa-ekspresjon ble også funnet i fotsårbiopsier hos pasienter med diabetes. Hypotesen er at sårhelingsfeilen som er tilstede ved diabetes skyldes en hemming av HIF-1. Dette konseptet har blitt demonstrert ved å vise at lokal aktivering av HIF-1 enten av to strukturelt forskjellige HIF-hydroksylasehemmere (deferoksamin og DMOG) eller ved direkte adenovirusmediert overføring av stabil HIF i sår etterfølges av forbedring av sårheling hos diabetiske mus ( db/db) til tross for kronisk hyperglykemi. Den lokale aktiveringen av HIF induserer flere sentrale prosesser for sårheling som rekruttering av EPC, angiogenese, cellemigrasjon. Samme forbedring av sårheling ble registrert ved bruk av andre metoder for å indusere HIF i sårene i forskjellige dyremodeller.

Denne studien er planlagt for å undersøke effekten av lokal stimulering av HIF for å forbedre sårheling hos pasienter med DFU. Det foreslås å bruke lokalt påført deferoksamin som er den eneste HIF-induktoren som er godkjent for klinisk bruk og som allerede er testet og vist seg å være effektiv i dyremodeller med svekket diabetes på sårhelingshastigheten. Den foreslåtte dosen ble evaluert som den mest effektive i foreløpige eksperimenter utført i db/db-mus.