Effect van deferoxamine op de snelheid van wondgenezing bij patiënten met diabetesvoetzweren (DEFEHU)

Diabetes neemt epidemische vormen aan en zal naar verwachting in 2025 wereldwijd 300 miljoen mensen treffen. Chronische complicaties van diabetes vormen de belangrijkste zorg voor de moderne therapie van diabetes en het is een prioriteit geworden om hun pathofysiologische mechanismen verder te karakteriseren om nieuwe rationele therapeutische strategieën te ontwikkelen. Er is een grote behoefte om aanvullende mechanismen te identificeren die bijdragen aan de ontwikkeling van chronische complicaties van diabetes. De huidige strategieën die gericht zijn op het verbeteren van de bloedglucosespiegels hebben een beperkte efficiëntie, voornamelijk omdat ze hypoglykemie veroorzaken wanneer ze gebruikt worden in het optimale therapeutische bereik. Het is daarom belangrijk om aanvullende therapeutische strategieën te ontwikkelen die de relatief inefficiënte bloedglucoseregulatie kunnen compenseren. Er zijn andere voorbeelden waarbij 'out of the box denken'-strategieën, zoals de behandeling van hypertensie, minstens even efficiënt zijn gebleken als glucoseregulatie om de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes te verminderen.

Diabetische voetzweren vormen een groot medisch, sociaal en economisch probleem. Het levenslange risico van een persoon met diabetes voor het ontwikkelen van een voetzweer is 25% en er wordt aangenomen dat elke 30 seconden een onderste ledemaat in de wereld verloren gaat als gevolg van diabetes. De aandoening wordt ook gevolgd door een hoge mortaliteit na 5 jaar, die wordt geschat op 45% na ulceratie en 79% na amputatie. De mortaliteit van de patiënten met DFU is erger dan de mortaliteit bij patiënten met veel voorkomende kankers.

De huidige klinische behandeling voor patiënten met DFU is beperkt en bijgevolg is 40% van de zweren na één jaar behandeling nog steeds niet genezen. Deze beperkte werkzaamheid van de huidige therapie is het gevolg van het relatief slechte begrip van de pathofysiologie van deze complicatie. Hoewel langdurige blootstelling van de weefsels aan hyperglykemie de belangrijkste oorzakelijke factor lijkt te zijn voor chronische complicaties van diabetes, is het de laatste tijd steeds duidelijker geworden dat hypoxie een belangrijke rol speelt bij alle diabetescomplicaties en vooral bij chronische diabetische wonden. Een lage zuurstofconcentratie is het gevolg van ofwel een gebrekkige bloedtoevoer als gevolg van functionele circulatiedeficiëntie, micro- en macrovasculaire aandoeningen, maar ook van een slechte lokale diffusie van de zuurstof als gevolg van lokaal oedeem.

Adaptieve reacties van cellen op hypoxie worden gemedieerd door de hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF), een heterodimere transcriptiefactor die is samengesteld uit twee subeenheden, HIF-1 alfa en HIF-1 alfa, die beide constitutief tot expressie worden gebracht in zoogdiercellen. Regulering van HIF-1-activiteit is kritisch afhankelijk van de afbraak van de HIF-1 alfa-subeenheid bij normoxia. De moleculaire basis van zijn afbraak is O2-afhankelijke hydroxylering van ten minste één van de twee prolineresiduen in het zuurstofafhankelijke afbraakdomein (ODDD) van HIF 1-alfa door specifieke Fe 2+-, oxoglutaraat-afhankelijke prolyl-4-hydroxylasen (HIF-hydroxylasen). . In deze vorm bindt HIF-1 alfa zich aan het von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressoreiwit dat werkt als een E3-ubiquitineligase en zich richt op HIF-1 alfa voor proteasomale afbraak (onlangs beoordeeld).

Onder hypoxische omstandigheden wordt HIF-1alfa gestabiliseerd tegen afbraak en bindt het zich aan HRE (hypoxic responsive elements) en reguleert het een reeks genen die betrokken zijn bij angiogenese (zoals VEGF, angiopoëtine-2, -4), glycolytisch energiemetabolisme, celproliferatie en overleving die de cellen in staat stelt zich aan te passen aan verminderde zuurstofbeschikbaarheid. Dezelfde inductie en activering van HIF-1 kan worden bereikt door de afbrekende enzymen (HIF-hydroxylasen) te remmen met stoffen die concurreren met hun cofactoren, d.w.z. ijzer of oxoglutaraat. Deferoxamine is zo'n stof die HIF-1 stabiliseert en activeert door ijzer te cheleren.

HIF-1 alfa speelt een cruciale rol bij wondgenezing en de expressie ervan in het meertrapsproces van normale wondgenezing is goed gekarakteriseerd. In wezen is HIF-1 alfa noodzakelijk voor de expressie van meerdere angiogene groeifactoren, celmotiliteit en rekrutering van endotheliale voorlopercellen (EPC).

Eerdere studies hebben aangetoond dat hyperglykemie de stabiliteit en functie van HIF-1 alfa schaadt. Lage niveaus van HIF-1 alfa-expressie werden ook gevonden in biopsieën van voetulcera bij patiënten met diabetes. De hypothese is dat het wondgenezingsdefect dat aanwezig is bij diabetes het gevolg is van een remming van HIF-1. Dit concept is aangetoond door aan te tonen dat lokale activering van HIF-1, hetzij door twee structureel verschillende HIF-hydroxylases-remmers (deferoxamine en DMOG) of door directe adenovirus-gemedieerde overdracht van stabiel HIF in wonden, wordt gevolgd door verbetering van wondgenezing bij diabetische muizen ( db/db) ondanks chronische hyperglykemie. De lokale activering van HIF induceert verschillende cruciale processen voor wondgenezing, zoals rekrutering van de EPC's, angiogenese, celmigratie. Dezelfde verbetering van wondgenezing werd geregistreerd met behulp van andere methoden om HIF in de wonden in verschillende diermodellen te induceren.

Deze studie is gepland om de werkzaamheid van de lokale stimulatie van HIF te onderzoeken voor het verbeteren van wondgenezing bij patiënten met DFU. Er wordt voorgesteld om lokaal aangebrachte deferoxamine te gebruiken, de enige HIF-inductor die is goedgekeurd voor klinisch gebruik en al is getest en bewezen effectief is in diermodellen met verminderde diabetes op het gebied van wondgenezing. De voorgestelde dosis werd beoordeeld als de meest effectieve in voorbereidende experimenten die werden uitgevoerd met db/db-muizen.