Efeito da deferoxamina na taxa de cicatrização de feridas em pacientes com úlceras nos pés por diabetes (DEFEHU)

O diabetes está atingindo proporções epidêmicas e prevê-se que afetará 300 milhões de pessoas em todo o mundo em 2025. As complicações crônicas do diabetes representam a principal preocupação para a terapia moderna do diabetes e tornou-se uma prioridade caracterizar ainda mais seus mecanismos fisiopatológicos para desenvolver novas estratégias terapêuticas racionais. É grande a necessidade de identificar mecanismos adicionais que contribuam para o desenvolvimento de complicações crônicas do diabetes. As estratégias atuais que visam melhorar os níveis de glicose no sangue têm eficiência limitada principalmente porque induzem hipoglicemia quando usadas na faixa terapêutica ideal. Portanto, é importante desenvolver estratégias terapêuticas adicionais que possam compensar o relativo controle ineficiente da glicose no sangue. Existem outros exemplos em que estratégias de "pensamento fora da caixa", como o tratamento da hipertensão, mostraram ser pelo menos tão eficientes quanto o controle da glicose para diminuir a morbidade e a mortalidade em pacientes com diabetes.

A ulceração do pé diabético representa um grande problema médico, social e econômico. O risco ao longo da vida de uma pessoa com diabetes desenvolver uma úlcera no pé é de 25% e acredita-se que a cada 30 segundos um membro inferior seja perdido no mundo devido ao diabetes. A condição também é seguida por uma alta mortalidade de 5 anos, estimada em 45% após a ulceração e 79% após a amputação. A mortalidade dos pacientes com DFU é pior do que a mortalidade em pacientes com muitos cânceres comuns.

O manejo clínico atual para pacientes com DFU é limitado e, em consequência, 40% das úlceras ainda não cicatrizaram após um ano de tratamento. Esta eficácia limitada da presente terapia é consequência da relativa má compreensão da fisiopatologia desta complicação. Embora a exposição prolongada dos tecidos à hiperglicemia pareça ser o principal fator causador das complicações crônicas do diabetes, recentemente tornou-se cada vez mais evidente que a hipóxia desempenha um papel importante em todas as complicações do diabetes e especialmente nas feridas diabéticas crônicas. Uma baixa concentração de oxigênio é a consequência de um suprimento sanguíneo deficiente devido a deficiência circulatória funcional, doença micro e macrovascular, mas também por uma má difusão local do oxigênio devido a edema local.

As respostas adaptativas das células à hipóxia são mediadas pelo fator 1 induzível por hipóxia (HIF), que é um fator de transcrição heterodimérico composto por duas subunidades, HIF-1 alfa e HIF-1 alfa, ambas expressas constitutivamente em células de mamíferos. A regulação da atividade do HIF-1 é criticamente dependente da degradação da subunidade alfa do HIF-1 na normóxia. A base molecular de sua degradação é a hidroxilação dependente de O2 de pelo menos um dos dois resíduos de prolina no domínio de degradação dependente de oxigênio (ODDD) de HIF 1-alfa por Fe 2+-, prolil 4-hidroxilases específicas dependentes de oxoglutarato (HIF hidroxilases) . Nesta forma, o HIF-1 alfa liga-se à proteína supressora de tumor von Hippel-Lindau (VHL) que atua como uma ubiquitina ligase E3 e tem como alvo o HIF-1 alfa para degradação proteassômica (revisado recentemente).

Sob condições hipóxicas, o HIF-1alfa é estabilizado contra a degradação e se liga ao HRE (elementos responsivos à hipóxia) e regula positivamente uma série de genes envolvidos na angiogênese (como VEGF, angiopoietina-2, -4), metabolismo energético glicolítico, proliferação celular e sobrevivência que permitem que as células se adaptem à redução na disponibilidade de oxigênio. A mesma indução e ativação do HIF-1 pode ser alcançada inibindo as enzimas degradantes (HIF hidroxilases) com substâncias que competem com seus cofatores, ou seja, ferro ou oxoglutarato. A deferoxamina é uma substância que estabiliza e ativa o HIF-1 por meio da quelação do ferro.

O HIF-1 alfa desempenha um papel fundamental na cicatrização de feridas, e sua expressão no processo de vários estágios da cicatrização normal de feridas foi bem caracterizada. Em essência, o HIF-1 alfa é necessário para a expressão de múltiplos fatores de crescimento angiogênico, motilidade celular e recrutamento de células progenitoras endoteliais (CPE).

Estudos anteriores mostraram que a hiperglicemia prejudica a estabilidade e a função do HIF-1 alfa. Baixos níveis de expressão de HIF-1 alfa também foram encontrados em biópsias de úlceras de pé em pacientes com diabetes. A hipótese é que o defeito de cicatrização de feridas presente no diabetes se deve a uma inibição do HIF-1. Este conceito foi demonstrado mostrando que a ativação local de HIF-1 por dois inibidores de HIF-hidroxilases estruturalmente diferentes (deferoxamina e DMOG) ou por transferência direta mediada por adenovírus de HIF estável em feridas é seguida por melhora da cicatrização de feridas em camundongos diabéticos ( db/db) apesar da hiperglicemia crônica. A ativação local do HIF induz vários processos essenciais para a cicatrização de feridas, como recrutamento das EPCs, angiogênese e migração celular. A mesma melhora na cicatrização de feridas foi registrada usando outros métodos para induzir HIF nas feridas em diferentes modelos animais.

Este estudo está planejado para investigar a eficácia da estimulação local de HIF para melhorar a cicatrização de feridas em pacientes com DFU. Propõe-se o uso de deferoxamina aplicada localmente, que é o único indutor de HIF aprovado para uso clínico e já foi testado e provou ser eficaz em modelos animais de diabetes prejudicado na taxa de cicatrização de feridas. A dose proposta foi avaliada como a mais eficaz em experimentos preliminares realizados em camundongos db/db.