Efecto de la deferoxamina en la tasa de cicatrización de heridas en pacientes con úlceras del pie diabético (DEFEHU)

La diabetes está alcanzando proporciones epidémicas y se prevé que afecte a 300 millones de personas en todo el mundo en 2025. Las complicaciones crónicas de la diabetes representan la principal preocupación de la terapia moderna de la diabetes y se ha convertido en una prioridad caracterizar aún más sus mecanismos fisiopatológicos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas racionales. Es de alta necesidad identificar mecanismos adicionales que contribuyan al desarrollo de complicaciones crónicas de la diabetes. Las estrategias actuales que apuntan a mejorar los niveles de glucosa en sangre tienen una eficacia limitada principalmente porque inducen hipoglucemia cuando se usan en el rango terapéutico óptimo. Por lo tanto, es importante desarrollar estrategias terapéuticas adicionales que puedan compensar el control relativamente ineficiente de la glucosa en sangre. Hay otros ejemplos en los que las estrategias de "pensamiento innovador", como el tratamiento de la hipertensión, han demostrado ser al menos tan eficientes como el control de la glucosa para disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con diabetes.

La ulceración del pie diabético representa un importante problema médico, social y económico. El riesgo de por vida de una persona con diabetes de desarrollar una úlcera en el pie es del 25% y se cree que cada 30 segundos se pierde una extremidad inferior en el mundo a causa de la diabetes. La condición también es seguida por una alta mortalidad a los 5 años que se ha estimado en un 45% después de la ulceración y un 79% después de la amputación. La mortalidad de los pacientes con DFU es peor que la mortalidad en pacientes con muchos cánceres comunes.

El manejo clínico actual de los pacientes con UPD es limitado y, en consecuencia, el 40% de las úlceras aún no cicatrizan después de un año de tratamiento. Esta eficacia limitada de la presente terapia es la consecuencia de la comprensión relativamente pobre de la fisiopatología de esta complicación. Aunque la exposición prolongada de los tejidos a la hiperglucemia parece ser el principal factor causante de las complicaciones crónicas de la diabetes, recientemente se ha vuelto cada vez más evidente que la hipoxia juega un papel importante en todas las complicaciones de la diabetes y especialmente en las heridas diabéticas crónicas. Una baja concentración de oxígeno es la consecuencia de un aporte sanguíneo deficiente debido a una deficiencia circulatoria funcional, una enfermedad micro y macrovascular, pero también a una mala difusión local del oxígeno debido a un edema local.

Las respuestas adaptativas de las células a la hipoxia están mediadas por el factor 1 inducible por hipoxia (HIF), que es un factor de transcripción heterodimérico compuesto por dos subunidades, HIF-1 alfa y HIF-1 alfa, ambas expresadas constitutivamente en células de mamífero. La regulación de la actividad de HIF-1 depende de manera crítica de la degradación de la subunidad alfa de HIF-1 en normoxia. La base molecular de su degradación es la hidroxilación dependiente de O2 de al menos uno de los dos residuos de prolina en el dominio de degradación dependiente de oxígeno (ODDD) de HIF 1-alfa por prolil 4-hidroxilasas (HIF hidroxilasas) específicas Fe 2+- dependientes de oxoglutarato. . De esta forma, HIF-1 alfa se une a la proteína supresora de tumores von Hippel-Lindau (VHL) que actúa como una ligasa de ubiquitina E3 y se dirige a HIF-1 alfa para la degradación proteasomal (revisado recientemente).

En condiciones hipóxicas, HIF-1alfa se estabiliza frente a la degradación y se une a HRE (elementos hipóxicos sensibles) y regula al alza una serie de genes implicados en la angiogénesis (como VEGF, angiopoyetina-2, -4), metabolismo energético glucolítico, proliferación celular y supervivencia que permite a las células adaptarse a la reducción de la disponibilidad de oxígeno. La misma inducción y activación de HIF-1 se puede lograr al inhibir las enzimas degradantes (HIF hidroxilasas) con sustancias que compiten con sus cofactores, es decir, hierro u oxoglutarato. La deferoxamina es una sustancia que estabiliza y activa HIF-1 quelando el hierro.

HIF-1 alfa juega un papel fundamental en la cicatrización de heridas, y su expresión en el proceso de varias etapas de la cicatrización normal de heridas ha sido bien caracterizada. En esencia, HIF-1 alfa es necesario para la expresión de múltiples factores de crecimiento angiogénicos, motilidad celular y reclutamiento de células progenitoras endoteliales (EPC).

Estudios previos han demostrado que la hiperglucemia afecta la estabilidad y función de HIF-1 alfa. También se encontraron niveles bajos de expresión de HIF-1 alfa en biopsias de úlceras de pie en pacientes con diabetes. La hipótesis es que el defecto de cicatrización presente en la diabetes se debe a una inhibición de HIF-1. Este concepto se ha demostrado al mostrar que la activación local de HIF-1, ya sea por dos inhibidores de HIF-hidroxilasas estructuralmente diferentes (deferoxamina y DMOG) o por la transferencia directa mediada por adenovirus de HIF estable en heridas, es seguida por una mejora de la cicatrización de heridas en ratones diabéticos. db/db) a pesar de la hiperglucemia crónica. La activación local de HIF induce varios procesos fundamentales para la cicatrización de heridas, como el reclutamiento de EPC, la angiogénesis y la migración celular. Se registraron las mismas mejoras en la cicatrización de heridas usando otros métodos para inducir HIF en las heridas en diferentes modelos animales.

Este estudio está planificado para investigar la eficacia de la estimulación local de HIF para mejorar la cicatrización de heridas en pacientes con UPD. Se propone utilizar deferoxamina de aplicación local, que es el único inductor de HIF que está aprobado para uso clínico y ya se ha probado y demostrado ser eficaz en modelos animales de diabetes alterada en la tasa de cicatrización de heridas. La dosis propuesta fue evaluada como la más efectiva en experimentos preliminares realizados en ratones db/db.