Effetto della deferoxamina sulla velocità di guarigione delle ferite nei pazienti con ulcere del piede diabetico (DEFEHU)

Il diabete sta raggiungendo proporzioni epidemiche e si prevede che colpirà 300 milioni di persone in tutto il mondo nel 2025. Le complicanze croniche del diabete rappresentano la principale preoccupazione per la moderna terapia del diabete ed è diventata una priorità caratterizzare ulteriormente i loro meccanismi fisiopatologici per sviluppare nuove strategie terapeutiche razionali. È molto importante identificare ulteriori meccanismi che contribuiscono allo sviluppo delle complicanze croniche del diabete. Le strategie odierne che mirano a migliorare i livelli di glucosio nel sangue hanno un'efficienza limitata principalmente perché inducono ipoglicemia se utilizzate nell'intervallo terapeutico ottimale. È quindi importante sviluppare ulteriori strategie terapeutiche che possano compensare il relativo inefficiente controllo della glicemia. Ci sono altri esempi in cui le strategie "fuori dagli schemi" come il trattamento dell'ipertensione si sono dimostrate efficaci almeno quanto il controllo del glucosio per ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti con diabete.

Le ulcerazioni del piede diabetico rappresentano un grave problema medico, sociale ed economico. Il rischio nel corso della vita di una persona con diabete di sviluppare un'ulcera del piede è del 25% e si ritiene che ogni 30 secondi nel mondo si perda un arto inferiore a causa del diabete. La condizione è anche seguita da un'elevata mortalità a 5 anni che è stata stimata essere del 45% dopo l'ulcerazione e del 79% dopo l'amputazione. La mortalità dei pazienti con DFU è peggiore della mortalità nei pazienti con molti tumori comuni.

L'attuale gestione clinica per i pazienti con DFU è limitata e di conseguenza il 40% delle ulcere non è ancora guarito dopo un anno di trattamento. Questa limitata efficacia della presente terapia è la conseguenza della relativa scarsa comprensione della fisiopatologia di questa complicanza. Anche se l'esposizione prolungata dei tessuti all'iperglicemia sembra essere il principale fattore causale delle complicanze croniche del diabete, recentemente è diventato sempre più evidente che l'ipossia gioca un ruolo importante in tutte le complicanze del diabete e specialmente nelle ferite diabetiche croniche. Una bassa concentrazione di ossigeno è la conseguenza sia di un insufficiente apporto di sangue dovuto a deficienza circolatoria funzionale, malattie micro e macrovascolari ma anche di una scarsa diffusione locale dell'ossigeno dovuta a edema locale.

Le risposte adattative delle cellule all'ipossia sono mediate dal fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF) che è un fattore di trascrizione eterodimerico composto da due subunità, HIF-1 alfa e HIF-1 alfa, entrambe costitutivamente espresse nelle cellule di mammifero. La regolazione dell'attività di HIF-1 dipende in modo critico dalla degradazione della subunità alfa di HIF-1 nella normossia. La base molecolare della sua degradazione è l'idrossilazione dipendente dall'ossigeno di almeno uno dei due residui di prolina nel dominio di degradazione dipendente dall'ossigeno (ODDD) di HIF 1-alfa da parte di Fe 2+- specifico, prolil 4-idrossilasi dipendente dall'ossoglutarato (HIF idrossilasi) . In questa forma HIF-1 alfa si lega alla proteina oncosoppressore di von Hippel-Lindau (VHL) che agisce come una ligasi ubiquitina E3 e prende di mira HIF-1 alfa per la degradazione proteasomica (rivista di recente).

In condizioni ipossiche HIF-1alfa è stabilizzato contro la degradazione e si lega a HRE (elementi responsivi ipossici) e regola una serie di geni coinvolti nell'angiogenesi (come VEGF, angiopoietina-2, -4), metabolismo energetico glicolitico, proliferazione cellulare e sopravvivenza che consentono alle cellule di adattarsi alla riduzione della disponibilità di ossigeno. La stessa induzione e attivazione di HIF-1 può essere ottenuta inibendo gli enzimi degradanti (HIF idrossilasi) con sostanze che competono con i loro cofattori, ad esempio ferro o ossoglutarato. La deferoxamina è una sostanza che stabilizza e attiva l'HIF-1 chelando il ferro.

L'HIF-1 alfa svolge un ruolo fondamentale nella guarigione delle ferite e la sua espressione nel processo multistadio della normale guarigione delle ferite è stata ben caratterizzata. In sostanza, l'HIF-1 alfa è necessario per l'espressione di molteplici fattori di crescita angiogenici, la motilità cellulare e il reclutamento di cellule progenitrici endoteliali (EPC).

Precedenti studi hanno dimostrato che l'iperglicemia compromette la stabilità e la funzione dell'HIF-1 alfa. Bassi livelli di espressione di HIF-1 alfa sono stati trovati anche nelle biopsie dell'ulcera del piede in pazienti con diabete. L'ipotesi è che il difetto di cicatrizzazione presente nel diabete sia dovuto ad un'inibizione dell'HIF-1. Questo concetto è stato dimostrato mostrando che l'attivazione locale di HIF-1 da parte di due inibitori HIF-idrossilasi strutturalmente diversi (deferoxamina e DMOG) o dal trasferimento diretto mediato da adenovirus di HIF stabile nelle ferite è seguita da un miglioramento della guarigione delle ferite nei topi diabetici. db/db) nonostante l'iperglicemia cronica. L'attivazione locale di HIF induce diversi processi cardine per la guarigione delle ferite come il reclutamento delle EPC, l'angiogenesi, la migrazione cellulare. Lo stesso miglioramento della guarigione delle ferite è stato registrato utilizzando altri metodi per indurre l'HIF nelle ferite in diversi modelli animali.

Questo studio è progettato per indagare l'efficacia della stimolazione locale di HIF per migliorare la guarigione delle ferite nei pazienti con DFU. Si propone di utilizzare la deferoxamina applicata localmente, che è l'unico induttore di HIF approvato per l'uso clinico ed è già stato testato e si è dimostrato efficace in modelli animali di diabete compromesso sulla velocità di guarigione delle ferite. La dose proposta è stata valutata come la più efficace in esperimenti preliminari eseguiti su topi db/db.