Влияние дефероксамина на скорость заживления ран у пациентов с диабетическими язвами стопы (DEFEHU)

Диабет достигает масштабов эпидемии, и, по прогнозам, в 2025 году он поразит 300 миллионов человек во всем мире. Хронические осложнения диабета представляют собой основную проблему современной терапии диабета, и дальнейшая характеристика их патофизиологических механизмов стала приоритетом для разработки новых рациональных терапевтических стратегий. Крайне необходимо выявить дополнительные механизмы, способствующие развитию хронических осложнений сахарного диабета. Современные стратегии, направленные на повышение уровня глюкозы в крови, имеют ограниченную эффективность, главным образом потому, что они вызывают гипогликемию при использовании в оптимальном терапевтическом диапазоне. Поэтому важно разработать дополнительные терапевтические стратегии, которые могут компенсировать относительно неэффективный контроль уровня глюкозы в крови. Есть и другие примеры, когда стратегии «нестандартного мышления», такие как лечение гипертонии, оказались не менее эффективными, чем контроль уровня глюкозы, для снижения заболеваемости и смертности у пациентов с диабетом.

Диабетические язвы стопы представляют собой серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. Пожизненный риск развития язвы стопы у человека с диабетом составляет 25%, и считается, что каждые 30 секунд в мире из-за диабета теряется нижняя конечность. За этим состоянием также следует высокая 5-летняя смертность, которая, по оценкам, составляет 45% после изъязвления и 79% после ампутации. Смертность пациентов с ДФУ выше, чем смертность пациентов со многими распространенными видами рака.

Существующее клиническое лечение пациентов с ДФУ ограничено, и, как следствие, 40% язв все еще не заживают после одного года лечения. Эта ограниченная эффективность настоящей терапии является следствием относительно плохого понимания патофизиологии этого осложнения. Несмотря на то, что длительное воздействие гипергликемии на ткани, по-видимому, является основным причинным фактором хронических осложнений диабета, в последнее время становится все более очевидным, что гипоксия играет важную роль во всех осложнениях диабета и особенно в хронических диабетических ранах. Низкая концентрация кислорода является следствием недостаточного кровоснабжения из-за функциональной недостаточности кровообращения, микро- и макрососудистых заболеваний, а также плохой локальной диффузии кислорода из-за местного отека.

Адаптивные ответы клеток на гипоксию опосредованы индуцируемым гипоксией фактором 1 (HIF), который представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, состоящий из двух субъединиц, HIF-1 альфа и HIF-1 альфа, обе из которых конститутивно экспрессируются в клетках млекопитающих. Регуляция активности HIF-1 критически зависит от деградации альфа-субъединицы HIF-1 при нормоксии. Молекулярной основой его деградации является О2-зависимое гидроксилирование по крайней мере одного из двух остатков пролина в домене кислородзависимой деградации (ODDD) HIF-1-альфа специфическими Fe 2+-, оксоглутарат-зависимыми пролил-4-гидроксилазами (HIF-гидроксилазами). . В этой форме HIF-1 альфа связывается с белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL), который действует как убиквитинлигаза E3 и нацелен на HIF-1 альфа для протеасомной деградации (недавний обзор).

В условиях гипоксии HIF-1альфа стабилизируется против деградации и связывается с HRE (гипоксически чувствительными элементами) и активирует ряд генов, участвующих в ангиогенезе (таких как VEGF, ангиопоэтин-2, -4), гликолитический энергетический метаболизм, пролиферацию клеток и выживания, которые позволяют клеткам адаптироваться к уменьшению доступности кислорода. Та же самая индукция и активация HIF-1 может быть достигнута путем ингибирования разрушающих ферментов (гидроксилаз HIF) веществами, которые конкурируют с их кофакторами, например, железом или оксоглутаратом. Дефероксамин представляет собой такое вещество, которое стабилизирует и активирует HIF-1 за счет хелатирования железа.

HIF-1 альфа играет ключевую роль в заживлении ран, и его экспрессия в многостадийном процессе нормального заживления ран хорошо охарактеризована. По существу, HIF-1 альфа необходим для экспрессии множественных ангиогенных факторов роста, подвижности клеток и рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников (EPC).

Предыдущие исследования показали, что гипергликемия ухудшает стабильность и функцию HIF-1 альфа. Низкий уровень экспрессии HIF-1 альфа также был обнаружен в биоптатах язвы стопы у пациентов с диабетом. Гипотеза состоит в том, что дефект заживления ран, присутствующий при диабете, связан с ингибированием HIF-1. Эта концепция была продемонстрирована путем демонстрации того, что локальная активация HIF-1 либо двумя структурно различными ингибиторами HIF-гидроксилаз (дефероксамином и DMOG), либо прямым переносом стабильного HIF в раны, опосредованным аденовирусом, сопровождается улучшением заживления ран у мышей с диабетом. дб/дб), несмотря на хроническую гипергликемию. Локальная активация HIF индуцирует несколько основных процессов заживления ран, таких как рекрутирование EPC, ангиогенез, миграция клеток. Такое же улучшение заживления ран было зарегистрировано при использовании других способов индукции HIF в ранах на разных животных моделях.

В этом исследовании планируется изучить эффективность местной стимуляции HIF для улучшения заживления ран у пациентов с ДФУ. Предлагается использовать местно применяемый дефероксамин, который является единственным индуктором HIF, одобренным для клинического применения, уже испытанным и доказавшим свою эффективность на животных моделях ослабленного диабета в отношении скорости заживления ран. Предложенная доза была оценена как наиболее эффективная в предварительных экспериментах, проведенных на мышах db/db.