당뇨병성 족부궤양 환자의 창상치유율에 대한 Deferoxamine의 영향 (DEFEHU)

당뇨병은 전염병 수준에 도달하고 있으며 2025년에는 전 세계적으로 3억 명의 사람들에게 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 당뇨병의 만성 합병증은 현대 당뇨병 치료의 주요 관심사이며 새롭고 합리적인 치료 전략을 개발하기 위해 병태 생리학적 메커니즘을 추가로 특성화하는 것이 우선 순위가 되었습니다. 당뇨병의 만성 합병증 발병에 기여하는 추가 메커니즘을 확인하는 것이 매우 필요합니다. 혈당 수치 개선을 목표로 하는 오늘날의 전략은 주로 최적의 치료 범위에서 사용될 때 저혈당증을 유발하기 때문에 효율성이 제한적입니다. 따라서 상대적으로 비효율적인 혈당 조절을 보완할 수 있는 추가적인 치료 전략을 개발하는 것이 중요합니다. 고혈압 치료와 같은 "독창적인 사고" 전략이 당뇨병 환자의 이환율과 사망률을 감소시키는 데 적어도 포도당 조절만큼 효율적인 것으로 나타난 다른 예가 있습니다.

당뇨병성 족부 궤양은 주요 의학적, 사회적 및 경제적 문제를 나타냅니다. 족부 궤양 발병에 대한 당뇨병 환자의 평생 위험은 25%이며 전 세계적으로 30초마다 하지가 당뇨병으로 인해 손실되는 것으로 여겨집니다. 이 상태는 또한 궤양 후 45%, 절단 후 79%로 추정되는 높은 5년 사망률이 뒤따릅니다. DFU 환자의 사망률은 많은 일반적인 암 환자의 사망률보다 더 나쁩니다.

DFU 환자에 대한 현재의 임상적 관리는 제한적이며 결과적으로 궤양의 40%는 1년의 치료 후에도 여전히 치유되지 않습니다. 본 치료법의 이러한 제한된 효능은 이 합병증의 병리생리학에 대한 상대적으로 빈약한 이해의 결과이다. 고혈당증에 대한 조직의 장기간 노출이 당뇨병의 만성 합병증의 주요 원인인 것으로 보이지만 최근 저산소증이 모든 당뇨병 합병증, 특히 만성 당뇨병 상처에서 중요한 역할을 한다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 낮은 산소 농도는 기능적 순환계 결핍, 미세혈관 및 대혈관 질환으로 인한 혈액 공급 부족의 결과일 뿐만 아니라 국소 부종으로 인한 산소의 국소 확산 불량으로 인한 결과입니다.

저산소증에 대한 세포의 적응 반응은 포유동물 세포에서 구성적으로 발현되는 HIF-1 알파 및 HIF-1 알파의 2개의 서브유닛으로 구성된 이종이량체 전사 인자인 저산소증-유도 인자 1(HIF)에 의해 매개된다. HIF-1 활성의 조절은 정상 산소 상태에서 HIF-1 알파 서브유닛의 분해에 결정적으로 의존합니다. 그 분해의 분자적 기초는 특정 Fe 2+-, 옥소글루타레이트 의존성 프롤릴 4-하이드록실라제(HIF 하이드록실라제)에 의한 HIF 1-알파의 산소 의존성 분해 도메인(ODDD)에 있는 두 개의 프롤린 잔기 중 적어도 하나의 O2 의존성 하이드록실화입니다. . 이 형태에서 HIF-1 알파는 E3 ubiquitin ligase로 작용하는 von Hippel-Lindau(VHL) 종양 억제 단백질에 결합하고 프로테아솜 분해를 위해 HIF-1 알파를 표적으로 합니다(최근 검토됨).

저산소 상태에서 HIF-1alfa는 분해에 대해 안정화되고 HRE(저산소 반응 요소)에 결합하며 혈관신생(예: VEGF, 안지오포이에틴-2, -4), 해당 에너지 대사, 세포 증식 및 세포가 산소 가용성의 감소에 적응할 수 있도록 하는 생존 . HIF-1의 동일한 유도 및 활성화는 분해 효소(HIF 하이드록실라제)를 그들의 보조 인자(예: 철 또는 옥소글루타레이트)와 경쟁하는 물질로 억제함으로써 달성될 수 있습니다. 데페록사민은 철을 킬레이트화하여 HIF-1을 안정화하고 활성화시키는 물질입니다.

HIF-1 알파는 상처 치유에 중추적인 역할을 하며 정상적인 상처 치유의 다단계 과정에서 HIF-1 알파의 발현이 잘 규명되었습니다. 본질적으로 HIF-1 알파는 여러 혈관신생 성장 인자의 발현, 세포 운동성 및 내피 전구 세포(EPC) 모집에 필요합니다.

이전 연구에서는 고혈당증이 HIF-1 알파 안정성과 기능을 손상시키는 것으로 나타났습니다. 당뇨병 환자의 족부 궤양 생검에서도 낮은 수준의 HIF-1 알파 발현이 발견되었습니다. 가설은 당뇨병에 존재하는 상처 치유 결함이 HIF-1의 억제 때문이라는 것입니다. 이 개념은 두 가지 구조적으로 다른 HIF-수산화효소 억제제(deferoxamine 및 DMOG) 또는 상처에서 안정적인 HIF의 직접적인 아데노바이러스 매개 전달에 의해 HIF-1의 국소 활성화가 당뇨병 마우스에서 상처 치유의 개선으로 이어진다는 것을 보여줌으로써 입증되었습니다. db/db) 만성 고혈당에도 불구하고. HIF의 국소 활성화는 EPC 모집, 혈관신생, 세포 이동과 같은 상처 치유를 위한 몇 가지 중추적인 과정을 유도합니다. 다른 동물 모델의 상처에서 HIF를 유도하는 다른 방법을 사용하여 동일한 상처 치유 개선이 기록되었습니다.

본 연구는 DFU 환자의 상처 치유 개선을 위한 HIF의 국소 자극의 효능을 조사하고자 한다. 임상적 사용이 승인된 유일한 HIF 유도제인 국부적 디페록사민의 사용을 제안하고 이미 테스트를 거쳐 당뇨병 장애가 있는 동물 모델에서 상처 치유율에 대한 효과가 입증되었습니다. 제안된 용량은 db/db 마우스에서 수행된 예비 실험에서 가장 효과적인 것으로 평가되었습니다.