Wirkung von Deferoxamin auf die Wundheilungsrate bei Patienten mit Diabetes-Fußgeschwüren (DEFEHU)

Diabetes erreicht epidemische Ausmaße und wird Prognosen zufolge im Jahr 2025 weltweit 300 Millionen Menschen betreffen. Chronische Komplikationen von Diabetes stellen das Hauptanliegen der modernen Diabetestherapie dar, und es ist zu einer Priorität geworden, ihre pathophysiologischen Mechanismen weiter zu charakterisieren, um neue rationale therapeutische Strategien zu entwickeln. Es besteht ein hoher Bedarf, zusätzliche Mechanismen zu identifizieren, die zur Entwicklung chronischer Diabeteskomplikationen beitragen. Heutige Strategien, die darauf abzielen, die Blutglukosespiegel zu verbessern, haben hauptsächlich deshalb eine begrenzte Effizienz, weil sie eine Hypoglykämie induzieren, wenn sie im optimalen therapeutischen Bereich verwendet werden. Daher ist es wichtig, zusätzliche therapeutische Strategien zu entwickeln, die die relativ ineffiziente Blutzuckereinstellung kompensieren können. Es gibt andere Beispiele, bei denen sich „unkonventionelle“ Strategien wie die Behandlung von Bluthochdruck als mindestens so effizient erwiesen haben wie die Glukosekontrolle, um die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes zu verringern.

Diabetische Fußgeschwüre stellen ein großes medizinisches, soziales und wirtschaftliches Problem dar. Das lebenslange Risiko einer Person mit Diabetes, ein Fußgeschwür zu entwickeln, beträgt 25 %, und es wird angenommen, dass weltweit alle 30 Sekunden eine untere Extremität aufgrund von Diabetes verloren geht. Dem Zustand folgt auch eine hohe 5-Jahres-Sterblichkeit, die auf 45 % nach Ulzeration und 79 % nach Amputation geschätzt wurde. Die Sterblichkeit der Patienten mit DFU ist schlimmer als die Sterblichkeit bei Patienten mit vielen häufigen Krebsarten.

Die derzeitige klinische Behandlung von Patienten mit DFU ist begrenzt und infolgedessen sind 40 % der Geschwüre nach einem Behandlungsjahr immer noch nicht geheilt. Diese begrenzte Wirksamkeit der vorliegenden Therapie ist die Folge des relativ schlechten Verständnisses der Pathophysiologie dieser Komplikation. Obwohl eine verlängerte Exposition des Gewebes gegenüber Hyperglykämie der primäre ursächliche Faktor für chronische Diabeteskomplikationen zu sein scheint, wurde in letzter Zeit immer deutlicher, dass Hypoxie bei allen Diabeteskomplikationen und insbesondere bei chronischen diabetischen Wunden eine wichtige Rolle spielt. Eine niedrige Sauerstoffkonzentration ist entweder die Folge einer mangelhaften Blutversorgung durch funktionelle Kreislaufschwäche, mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen, aber auch durch eine schlechte lokale Diffusion des Sauerstoffs aufgrund eines lokalen Ödems.

Adaptive Reaktionen von Zellen auf Hypoxie werden durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 (HIF) vermittelt, der ein heterodimerer Transkriptionsfaktor ist, der aus zwei Untereinheiten besteht, HIF-1 alfa und HIF-1 alfa, die beide konstitutiv in Säugetierzellen exprimiert werden. Die Regulierung der HIF-1-Aktivität hängt entscheidend vom Abbau der HIF-1-Alfa-Untereinheit bei Normoxie ab. Die molekulare Grundlage seines Abbaus ist die O2-abhängige Hydroxylierung von mindestens einem der beiden Prolinreste in der sauerstoffabhängigen Abbaudomäne (ODDD) von HIF-1-alfa durch spezifische Fe 2+-, Oxoglutarat-abhängige Prolyl-4-Hydroxylasen (HIF-Hydroxylasen). . In dieser Form bindet HIF-1 alfa an das von Hippel-Lindau (VHL)-Tumorsuppressorprotein, das als E3-Ubiquitin-Ligase fungiert und HIF-1 alfa für den proteasomalen Abbau ansteuert (kürzlich überprüft).

Unter hypoxischen Bedingungen wird HIF-1alfa gegen Abbau stabilisiert und bindet an HRE (hypoxic responsive elements) und reguliert eine Reihe von Genen hoch, die an der Angiogenese (wie VEGF, Angiopoietin-2, -4), dem glykolytischen Energiestoffwechsel, der Zellproliferation u überleben , die es den Zellen ermöglichen , sich an die reduzierte Sauerstoffverfügbarkeit anzupassen . Die gleiche Induktion und Aktivierung von HIF-1 kann erreicht werden, indem die abbauenden Enzyme (HIF-Hydroxylasen) mit Substanzen gehemmt werden, die mit ihren Cofaktoren, dh Eisen oder Oxoglutarat, konkurrieren. Deferoxamin ist eine solche Substanz, die HIF-1 stabilisiert und aktiviert, indem sie Eisen chelatiert.

HIF-1 alfa spielt eine zentrale Rolle bei der Wundheilung, und seine Expression im mehrstufigen Prozess der normalen Wundheilung wurde gut charakterisiert. Im Wesentlichen ist HIF-1 alfa für die Expression mehrerer angiogenetischer Wachstumsfaktoren, die Zellmotilität und die Rekrutierung von endothelialen Vorläuferzellen (EPC) erforderlich.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Hyperglykämie die Stabilität und Funktion von HIF-1 alfa beeinträchtigt. Niedrige Niveaus der HIF-1 alfa-Expression wurden auch in Biopsien von Fußgeschwüren bei Patienten mit Diabetes gefunden. Die Hypothese ist, dass der bei Diabetes vorhandene Wundheilungsdefekt auf einer Hemmung von HIF-1 beruht. Dieses Konzept wurde demonstriert, indem gezeigt wurde, dass auf die lokale Aktivierung von HIF-1 entweder durch zwei strukturell unterschiedliche HIF-Hydroxylase-Inhibitoren (Deferoxamin und DMOG) oder durch den direkten Adenovirus-vermittelten Transfer von stabilem HIF in Wunden eine Verbesserung der Wundheilung bei diabetischen Mäusen folgt ( db/db) trotz chronischer Hyperglykämie. Die lokale Aktivierung von HIF induziert mehrere entscheidende Prozesse für die Wundheilung, wie Rekrutierung der EPCs, Angiogenese, Zellmigration. Dieselbe Verbesserung der Wundheilung wurde mit anderen Methoden zur Induktion von HIF in den Wunden in verschiedenen Tiermodellen registriert.

Diese Studie soll die Wirksamkeit der lokalen Stimulation von HIF zur Verbesserung der Wundheilung bei Patienten mit DFU untersuchen. Es wird vorgeschlagen, lokal angewendetes Deferoxamin zu verwenden, das der einzige HIF-Induktor ist, der für die klinische Anwendung zugelassen ist und bereits in Tiermodellen mit beeinträchtigter Diabetes auf die Wundheilungsrate getestet wurde und sich als wirksam erwiesen hat. Die vorgeschlagene Dosis wurde in Vorversuchen, die an db/db-Mäusen durchgeführt wurden, als die wirksamste bewertet.