A deferoxamin hatása a sebgyógyulási arányra diabéteszes lábfekélyben szenvedő betegeknél (DEFEHU)

A cukorbetegség járványszerű méreteket ölt, és az előrejelzések szerint 2025-ben világszerte 300 millió embert érint majd. A cukorbetegség krónikus szövődményei jelentik a fő gondot a cukorbetegség modern terápiájában, és prioritássá vált a patofiziológiai mechanizmusok további jellemzése új ésszerű terápiás stratégiák kidolgozása érdekében. Nagy szükség van további mechanizmusok azonosítására, amelyek hozzájárulnak a cukorbetegség krónikus szövődményeinek kialakulásához. A vércukorszint javítását célzó mai stratégiák hatékonysága korlátozott, főként azért, mert az optimális terápiás tartományban alkalmazva hipoglikémiát váltanak ki. Ezért fontos további terápiás stratégiák kidolgozása, amelyek kompenzálhatják a viszonylag nem hatékony vércukorszint-szabályozást. Vannak más példák is, ahol a „dobozból való gondolkodás” stratégiái, mint például a magas vérnyomás kezelése, legalább olyan hatékonynak bizonyultak, mint a glükózkontroll a cukorbetegek morbiditásának és mortalitásának csökkentésében.

A diabéteszes lábfekély jelentős egészségügyi, társadalmi és gazdasági problémát jelent. A cukorbetegek élete során fennálló kockázata a lábfekély kialakulására 25%, és úgy tartják, hogy a világon minden 30 másodpercben elvész egy alsó végtag a cukorbetegség miatt. Az állapotot magas 5 éves mortalitás is követi, amely a becslések szerint 45% fekélyesedés és 79% amputáció után. A DFU-ban szenvedő betegek mortalitása rosszabb, mint sok gyakori daganatos betegségben szenvedő betegek mortalitása.

A DFU-ban szenvedő betegek jelenlegi klinikai kezelése korlátozott, és ennek következtében a fekélyek 40%-a még mindig nem gyógyul be egy év kezelés után. A jelen terápia korlátozott hatékonysága ennek a szövődménynek a patofiziológiájának viszonylagos gyenge megértésének a következménye. Bár úgy tűnik, hogy a szövetek hosszan tartó hiperglikémiás expozíciója a cukorbetegség krónikus szövődményeinek elsődleges okozója, az utóbbi időben egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a hypoxia fontos szerepet játszik minden cukorbetegség szövődményében, különösen a krónikus diabéteszes sebekben. Az alacsony oxigénkoncentráció vagy a funkcionális keringési elégtelenség miatti elégtelen vérellátás, a mikro- és makro-érrendszeri betegségek, de a helyi ödéma miatti rossz lokális oxigén diffúzió következménye is.

A sejtek hipoxiára adott adaptív válaszait a hipoxiával indukálható 1-es faktor (HIF) közvetíti, amely egy heterodimer transzkripciós faktor, amely két alegységből áll, a HIF-1 alfa és a HIF-1 alfa, amelyek mindegyike konstitutívan expresszálódik emlőssejtekben. A HIF-1 aktivitás szabályozása kritikusan függ a HIF-1 alfa alegység degradációjától normoxiában. Degradációjának molekuláris alapja a HIF 1-alfa oxigénfüggő degradációs doménjében (ODDD) lévő két prolincsoport legalább egyikének O2-függő hidroxilezése specifikus Fe 2+-, oxoglutarát függő prolil-4-hidroxilázok (HIF hidroxilázok) által. . Ebben a formában a HIF-1 alfa kötődik a von Hippel-Lindau (VHL) tumorszuppresszor fehérjéhez, amely E3 ubiquitin ligázként működik, és a HIF-1 alfa proteaszómális lebomlását célozza (nemrég áttekintve).

Hipoxiás körülmények között a HIF-1alfa stabilizálódik a lebomlás ellen, és kötődik a HRE-hez (hipoxiára reagáló elemek), és felszabályozza az angiogenezisben (például VEGF, angiopoietin-2, -4), a glikolitikus energiaanyagcserében, a sejtproliferációban és túlélés, amely lehetővé teszi a sejtek számára, hogy alkalmazkodjanak az oxigénellátottság csökkenéséhez. Ugyanez a HIF-1 indukciója és aktiválása érhető el a lebontó enzimek (HIF-hidroxilázok) gátlásával, olyan anyagokkal, amelyek versengenek kofaktoraikkal, azaz vassal vagy oxoglutaráttal. A deferoxamin olyan anyag, amely a vas kelátképzésével stabilizálja és aktiválja a HIF-1-et.

A HIF-1 alfa kulcsszerepet játszik a sebgyógyulásban, kifejeződése a normál sebgyógyulás többlépcsős folyamatában jól jellemezhető. Lényegében a HIF-1 alfa szükséges több angiogén növekedési faktor expressziójához, a sejtmotilitáshoz és az endothel progenitor sejtek (EPC) toborzásához.

Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a hiperglikémia rontja a HIF-1 alfa stabilitását és működését. Alacsony szintű HIF-1 alfa expressziót találtak a cukorbetegek lábfekély-biopsziájában is. A hipotézis az, hogy a cukorbetegségben jelenlévő sebgyógyulási zavar a HIF-1 gátlásának köszönhető. Ezt a koncepciót bizonyították annak bemutatásával, hogy a HIF-1 lokális aktiválását akár két szerkezetileg eltérő HIF-hidroxiláz inhibitorral (deferoxamin és DMOG), akár a stabil HIF direkt adenovírus által közvetített átvitele a sebekben a sebgyógyulás javulását követi diabéteszes egerekben. db/db) krónikus hiperglikémia ellenére. A HIF lokális aktiválása számos kulcsfontosságú folyamatot indukál a sebgyógyulásban, mint például az EPC-k toborzása, angiogenezis, sejtmigráció. A sebgyógyulás azonos javulását regisztrálták más módszerekkel is, amelyek HIF indukálására szolgáltak a sebekben különböző állatmodellekben.

Ez a tanulmány a tervek szerint a HIF helyi stimulációjának hatékonyságát vizsgálja DFU-ban szenvedő betegek sebgyógyulásának javítására. Javasoljuk, hogy helyileg alkalmazott deferoxamint használjunk, amely az egyetlen klinikai használatra engedélyezett HIF-induktor, amelyet már teszteltek, és hatásosnak bizonyult a károsodott cukorbetegség állatmodelljeiben a sebgyógyulási sebesség tekintetében. A javasolt dózist a leghatékonyabbnak értékelték a db/db egereken végzett előzetes kísérletekben.