去铁胺对糖尿病足溃疡患者创面愈合率的影响 (DEFEHU)
2022年5月25日 更新者：Sergiu Catrina、Karolinska University Hospital
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最严重的并发症之一，给社会带来了巨大的经济负担。
目前尚无针对糖尿病足溃疡的特定疗法。本研究的目的是确定一种治疗慢性糖尿病足部伤口的新方法。
我们的概念基于改善细胞对缺氧的反应。
它将解决转录因子 HIF-1（缺氧诱导因子-1），它是氧气的细胞传感器，特别受到高血糖的抑制。
该研究将调查局部去铁胺 (0.66 mg/ml)（唯一已知的 HIF-1 诱导剂）对神经性糖尿病足溃疡患者伤口愈合率的影响。
该研究的主要目标是在治疗 12 周后减少 >50% 的伤口面积。
研究概览
详细说明
糖尿病正达到流行病的地步，预计到 2025 年将影响全球 3 亿人。 糖尿病的慢性并发症是现代糖尿病治疗的主要关注点，进一步表征其病理生理机制以开发新的合理治疗策略已成为当务之急。 非常需要确定有助于糖尿病慢性并发症发展的其他机制。 当今旨在改善血糖水平的策略效率有限，主要是因为它们在最佳治疗范围内使用时会诱发低血糖症。 因此，重要的是开发可以补偿相对低效的血糖控制的额外治疗策略。 还有其他例子表明，“开箱即用的思维”策略（例如治疗高血压）至少与血糖控制一样有效，可以降低糖尿病患者的发病率和死亡率。
糖尿病足溃疡是一个重大的医学、社会和经济问题。 糖尿病患者患足部溃疡的终生风险为 25%，据信世界上每 30 秒就有一名下肢因糖尿病而丧失。 该病症之后的 5 年死亡率也很高，据估计，溃疡后的死亡率为 45%，截肢后的死亡率为 79%。 DFU患者的死亡率比许多常见癌症患者的死亡率都要高。
目前对DFU患者的临床管理是有限的，因此40%的溃疡在治疗一年后仍未愈合。 本疗法的这种有限功效是由于对该并发症的病理生理学了解相对不足所致。 尽管组织长期暴露于高血糖似乎是糖尿病慢性并发症的主要致病因素，但最近越来越明显的是，缺氧在所有糖尿病并发症中起着重要作用，尤其是在慢性糖尿病伤口中。 低氧浓度是由于功能性循环缺陷、微血管和大血管疾病导致的血液供应不足以及局部水肿导致的氧气局部扩散不良的结果。
细胞对缺氧的适应性反应由缺氧诱导因子 1 (HIF) 介导，该因子是一种异二聚体转录因子，由两个亚基组成，HIF-1 α 和 HIF-1 α 均在哺乳动物细胞中组成型表达。 HIF-1 活性的调节严重依赖于常氧条件下 HIF-1 α 亚基的降解。 其降解的分子基础是 HIF 1-alfa 的氧依赖性降解域 (ODDD) 中至少两个脯氨酸残基中的至少一个通过特定的 Fe 2+-、氧代戊二酸依赖性脯氨酰 4-羟化酶（HIF 羟化酶）发生 O2 依赖性羟基化. 在这种形式中，HIF-1 alfa 与 von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制蛋白结合，后者充当 E3 泛素连接酶并靶向 HIF-1 alfa 以进行蛋白酶体降解（最近回顾）。
在低氧条件下，HIF-1alfa 稳定抵抗降解并与 HRE（低氧反应元件）结合并上调一系列参与血管生成（如 VEGF、血管生成素-2、-4）、糖酵解能量代谢、细胞增殖和生存这使细胞适应氧气供应的减少。 通过用与其辅助因子竞争的物质（即铁或氧代戊二酸）抑制降解酶（HIF 羟化酶），可以实现相同的 HIF-1 诱导和激活。 去铁胺就是这样一种通过螯合铁来稳定和激活HIF-1的物质。
HIF-1 α 在伤口愈合中起着关键作用，其在正常伤口愈合的多阶段过程中的表达已得到充分表征。 本质上，HIF-1 alfa 是表达多种血管生成生长因子、细胞运动和募集内皮祖细胞 (EPC) 所必需的。
先前的研究表明，高血糖会损害 HIF-1 α 的稳定性和功能。 在糖尿病患者的足部溃疡活组织检查中也发现了低水平的 HIF-1 α 表达。 假设是糖尿病中存在的伤口愈合缺陷是由于 HIF-1 的抑制。 这一概念已通过两种结构不同的 HIF 羟化酶抑制剂（去铁胺和 DMOG）或通过直接腺病毒介导的伤口中稳定 HIF 的转移局部激活 HIF-1，随后改善糖尿病小鼠的伤口愈合得到证实。 db/db) 尽管有慢性高血糖症。 HIF 的局部激活诱导伤口愈合的几个关键过程，例如 EPC 的募集、血管生成、细胞迁移。 使用其他方法在不同动物模型的伤口中诱导 HIF，记录了伤口愈合的相同改善。
本研究计划调查局部刺激 HIF 以改善 DFU 患者伤口愈合的功效。 建议局部应用去铁胺，去铁胺是唯一被批准用于临床的HIF诱导剂，并且已经在糖尿病受损的动物模型中测试证明对伤口愈合率有效。 在 db/db 小鼠中进行的初步实验中，建议的剂量被评估为最有效的。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
174
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Sergiu Catrina, MD/ass.Prof.
- 电话号码：+46-8-51775449
- 邮箱：sergiu.catrina@ki.se
研究联系人备份
- 姓名：Neda Rajamand Ekberg, MD/Ph.D.
- 电话号码：+46-8-51770000
- 邮箱：neda.ekberg@ki.se
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 慢性足部溃疡（> 1 个月）（在脚踝处或以下）1A、2A 级（德克萨斯大学伤口分类系统），溃疡面积在 150-350 平方毫米之间。
- 在基线时，溃疡不应出现中度或重度感染。 如果所有溃疡都不符合定义中度或重度感染的标准，则在基线时接受全身性抗生素的伴随治疗。
- 脚趾/肱指数 >0.6 和/或 Tcp02 >50mmHg 或脚踝/肱指数 >0.65， 或足背/胫骨后肌的脉搏清晰可触。
- 如果存在一个以上的溃疡，则将包括满足纳入标准的最大溃疡
- 患者应遵守其中一种公认的卸载系统。
- 患者将能够提供书面知情同意书
排除标准：
- 随机分组前三个月内发生急性心血管事件（心肌梗塞/不稳定型心绞痛、中风）
- 在随机分组前不到 3 个月接受过血管重建或血管成形术的受试者
- 失代偿性充血性心力衰竭或功能性 3-4 级。
- 生育潜力
- 肝功能受损（ASAT 和 ALAT 正常上限的 2 倍）
- 严重肾功能衰竭（根据 Cockcroft 公式计算的 GFR <30 ml/min/1.73 平方米）
- 持续使用免疫抑制药物治疗
- HbA1c >12 % (108 mmol/l)(12%)
- 多球细胞增多症（EVF>0.60 男性，EVF>0.56 女性）
- 可能干扰患者遵守或完成研究方案的任何伴随疾病或病症
- 基底细胞癌和宫颈原位癌以外的恶性肿瘤，需要任何一般、局部、手术或放射治疗。
- 酒精或药物滥用史
骨髓炎定义为：
- 临床怀疑骨髓炎；
- 考虑治疗的溃疡位于过去截肢的部位；
- 过去90天内有急性骨髓炎病史或复发性骨髓炎病史；或者
- 阳性“探骨”试验。
- 另一项正在进行的研究的参与者
- 已知对去铁胺过敏
- 口头和书面信息后不愿参与
- 患有任何其他严重的急性或慢性医学或精神疾病的受试者，根据研究者的判断，该受试者不适合研究。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：去铁胺
患者将随机接受去铁胺治疗 (n=87)。
去铁胺 (0.66mg/ml) 将作为凝胶局部使用（每周 3 次），最长使用三个月或直至皮肤完整。
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去铁胺 (0.66mg/ml) 将作为凝胶局部使用（每周 3 次），最长使用三个月或直至皮肤完整。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
患者将随机接受安慰剂治疗 (n=87)。
安慰剂将作为凝胶局部使用（每周 3 次）最多三个月或直到皮肤完整。
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安慰剂将作为凝胶局部使用（每周 3 次）最多三个月或直到皮肤完整。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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康复
大体时间：3个月
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皮肤愈合完整的患者人数
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3个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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改善溃疡
大体时间：3个月
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溃疡愈合改善 > 50% 的患者人数
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3个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Sergiu Catrina, MD/Ass.Prof.、Karolinska University Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Botusan IR, Sunkari VG, Savu O, Catrina AI, Grunler J, Lindberg S, Pereira T, Yla-Herttuala S, Poellinger L, Brismar K, Catrina SB. Stabilization of HIF-1alpha is critical to improve wound healing in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 9;105(49):19426-31. doi: 10.1073/pnas.0805230105. Epub 2008 Dec 4.
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (预期的)
2022年12月30日
初级完成 (预期的)
2025年12月31日
研究完成 (预期的)
2026年6月30日
研究注册日期
首次提交
2017年4月30日
首先提交符合 QC 标准的
2017年4月30日
首次发布 (实际的)
2017年5月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年5月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年5月25日
最后验证
2022年5月1日
更多信息
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