Effet de la déféroxamine sur le taux de cicatrisation des plaies chez les patients atteints d'ulcères du pied diabétique (DEFEHU)

Le diabète atteint des proportions épidémiques et devrait toucher 300 millions de personnes dans le monde en 2025. Les complications chroniques du diabète représentent la principale préoccupation de la thérapie moderne du diabète et il est devenu prioritaire de caractériser davantage leurs mécanismes physiopathologiques pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques rationnelles. Il est impératif d'identifier des mécanismes supplémentaires qui contribuent au développement de complications chroniques du diabète. Les stratégies actuelles visant à améliorer la glycémie ont une efficacité limitée principalement parce qu'elles induisent une hypoglycémie lorsqu'elles sont utilisées dans la plage thérapeutique optimale. Il est donc important de développer des stratégies thérapeutiques supplémentaires qui peuvent compenser le contrôle glycémique relativement inefficace. Il existe d'autres exemples où des stratégies "hors des sentiers battus", telles que le traitement de l'hypertension, se sont révélées au moins aussi efficaces que le contrôle de la glycémie pour réduire la morbidité et la mortalité chez les patients diabétiques.

L'ulcère du pied diabétique représente un problème médical, social et économique majeur. Le risque à vie d'une personne atteinte de diabète de développer un ulcère du pied est de 25 % et on pense que toutes les 30 secondes, un membre inférieur est perdu dans le monde à cause du diabète. La condition est également suivie d'une mortalité élevée à 5 ans qui a été estimée à 45% après ulcération et 79% après amputation. La mortalité des patients atteints de DFU est pire que la mortalité chez les patients atteints de nombreux cancers courants.

La prise en charge clinique actuelle des patients atteints d'UPD est limitée et par conséquent 40% des ulcères ne sont toujours pas cicatrisés après un an de traitement. Cette efficacité limitée de la thérapeutique actuelle est la conséquence d'une relative méconnaissance de la physiopathologie de cette complication. Même si l'exposition prolongée des tissus à l'hyperglycémie semble être le principal facteur causal des complications chroniques du diabète, il est récemment devenu de plus en plus évident que l'hypoxie joue un rôle important dans toutes les complications du diabète et en particulier dans les plaies diabétiques chroniques. Une faible concentration en oxygène est la conséquence soit d'un apport sanguin déficient dû à une déficience circulatoire fonctionnelle, à une maladie micro- et macro-vasculaire mais aussi par une mauvaise diffusion locale de l'oxygène due à un œdème local.

Les réponses adaptatives des cellules à l'hypoxie sont médiées par le facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF) qui est un facteur de transcription hétérodimérique composé de deux sous-unités, HIF-1 alfa et HIF-1 alfa, toutes deux exprimées de manière constitutive dans les cellules de mammifères. La régulation de l'activité de HIF-1 dépend essentiellement de la dégradation de la sous-unité alfa de HIF-1 dans la normoxie. La base moléculaire de sa dégradation est l'hydroxylation dépendante de l'O2 d'au moins un des deux résidus de proline dans le domaine de dégradation dépendant de l'oxygène (ODDD) de HIF 1-alfa par des prolyl 4-hydroxylases Fe 2+- oxoglutarate spécifiques (HIF hydroxylases) . Sous cette forme, HIF-1 alfa se lie à la protéine suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL) qui agit comme une ligase d'ubiquitine E3 et cible HIF-1 alfa pour la dégradation protéasomique (récemment revu).

Dans des conditions hypoxiques, HIF-1alfa est stabilisé contre la dégradation et se lie à HRE (éléments réactifs hypoxiques) et régule à la hausse une série de gènes impliqués dans l'angiogenèse (tels que VEGF, angiopoïétine-2, -4), le métabolisme énergétique glycolytique, la prolifération cellulaire et survie qui permettent aux cellules de s'adapter à la réduction de la disponibilité en oxygène. La même induction et activation de HIF-1 peut être obtenue en inhibant les enzymes de dégradation (HIF hydroxylases) avec des substances qui entrent en compétition avec leurs cofacteurs, à savoir le fer ou l'oxoglutarate. La déféroxamine est une telle substance qui stabilise et active HIF-1 en chélatant le fer.

HIF-1 alfa joue un rôle central dans la cicatrisation des plaies et son expression dans le processus en plusieurs étapes de la cicatrisation normale des plaies a été bien caractérisée. Essentiellement, HIF-1 alfa est nécessaire à l'expression de plusieurs facteurs de croissance angiogéniques, à la motilité cellulaire et au recrutement de cellules progénitrices endothéliales (EPC).

Des études antérieures ont montré que l'hyperglycémie altère la stabilité et la fonction du HIF-1 alpha. De faibles niveaux d'expression de HIF-1 alpha ont également été trouvés dans les biopsies d'ulcères du pied chez des patients diabétiques. L'hypothèse est que le défaut de cicatrisation présent dans le diabète est dû à une inhibition de HIF-1. Ce concept a été démontré en montrant que l'activation locale de HIF-1 soit par deux inhibiteurs de HIF-hydroxylases structurellement différents (déféroxamine et DMOG) soit par transfert direct médié par un adénovirus de HIF stable dans les plaies est suivie d'une amélioration de la cicatrisation chez les souris diabétiques ( db/db) malgré une hyperglycémie chronique. L'activation locale de HIF induit plusieurs processus pivots pour la cicatrisation des plaies tels que le recrutement des EPC, l'angiogenèse, la migration cellulaire. La même amélioration de la cicatrisation des plaies a été enregistrée en utilisant d'autres méthodes pour induire le HIF dans les plaies dans différents modèles animaux.

Cette étude est prévue pour étudier l'efficacité de la stimulation locale du HIF pour améliorer la cicatrisation des plaies chez les patients atteints de DFU. Il est proposé d'utiliser la déféroxamine appliquée localement qui est le seul inducteur de HIF approuvé pour une utilisation clinique et a déjà été testé et s'est avéré efficace dans des modèles animaux de diabète altéré sur le taux de cicatrisation des plaies. La dose proposée a été évaluée comme la plus efficace dans des expériences préliminaires réalisées chez des souris db/db.