Wpływ deferoksaminy na szybkość gojenia się ran u pacjentów z owrzodzeniami stopy cukrzycowej (DEFEHU)

Cukrzyca osiąga rozmiary epidemii i przewiduje się, że w 2025 roku dotknie 300 milionów ludzi na całym świecie. Przewlekłe powikłania cukrzycy stanowią główny problem współczesnej terapii cukrzycy i priorytetem stało się dalsze scharakteryzowanie ich mechanizmów patofizjologicznych w celu opracowania nowych, racjonalnych strategii terapeutycznych. Istnieje duża potrzeba zidentyfikowania dodatkowych mechanizmów, które przyczyniają się do rozwoju przewlekłych powikłań cukrzycy. Dzisiejsze strategie mające na celu poprawę poziomu glukozy we krwi mają ograniczoną skuteczność głównie dlatego, że stosowane w optymalnym zakresie terapeutycznym wywołują hipoglikemię. Dlatego ważne jest opracowanie dodatkowych strategii terapeutycznych, które mogą zrekompensować stosunkowo nieskuteczną kontrolę glikemii. Istnieją inne przykłady, w których strategie „myślenia nieszablonowego”, takie jak leczenie nadciśnienia, okazały się co najmniej tak samo skuteczne jak kontrola glukozy w zmniejszaniu chorobowości i śmiertelności u pacjentów z cukrzycą.

Owrzodzenia stopy cukrzycowej stanowią poważny problem medyczny, społeczny i ekonomiczny. Ryzyko wystąpienia owrzodzenia stopy u osoby chorej na cukrzycę w ciągu całego życia wynosi 25% i uważa się, że co 30 sekund na świecie traci się kończynę dolną z powodu cukrzycy. Stan ten wiąże się również z wysoką śmiertelnością w ciągu 5 lat, którą szacuje się na 45% po owrzodzeniu i 79% po amputacji. Śmiertelność pacjentów z ZSC jest gorsza niż śmiertelność pacjentów z wieloma powszechnymi nowotworami.

Obecne postępowanie kliniczne u pacjentów z ZSC jest ograniczone iw konsekwencji 40% owrzodzeń nadal nie jest wygojonych po roku leczenia. Ta ograniczona skuteczność obecnej terapii jest konsekwencją stosunkowo słabego zrozumienia patofizjologii tego powikłania. Chociaż długotrwała ekspozycja tkanek na hiperglikemię wydaje się być głównym czynnikiem sprawczym przewlekłych powikłań cukrzycy, ostatnio staje się coraz bardziej oczywiste, że niedotlenienie odgrywa ważną rolę we wszystkich powikłaniach cukrzycy, a zwłaszcza w przewlekłych ranach cukrzycowych. Niskie stężenie tlenu jest konsekwencją albo niedostatecznego ukrwienia z powodu funkcjonalnej niewydolności krążenia, choroby mikro- i makronaczyniowej, ale także słabej lokalnej dyfuzji tlenu z powodu miejscowego obrzęku.

W odpowiedziach adaptacyjnych komórek na niedotlenienie pośredniczy czynnik indukowany hipoksją 1 (HIF), który jest heterodimerycznym czynnikiem transkrypcyjnym składającym się z dwóch podjednostek, HIF-1 alfa i HIF-1 alfa, z których obie ulegają konstytutywnej ekspresji w komórkach ssaków. Regulacja aktywności HIF-1 jest krytycznie zależna od degradacji podjednostki alfa HIF-1 w normoksji. Molekularnym podłożem jego degradacji jest zależna od O2 hydroksylacja co najmniej jednej z dwóch reszt proliny w domenie degradacji zależnej od tlenu (ODDD) HIF 1-alfa przez specyficzne 4-hydroksylazy prolilowe zależne od Fe 2+-, oksoglutaranu (hydroksylazy HIF) . W tej postaci HIF-1 alfa wiąże się z białkiem supresorowym guza von Hippel-Lindau (VHL), które działa jako ligaza ubikwityny E3 i celuje w HIF-1 alfa w celu degradacji w proteasomach (ostatnio przegląd).

W warunkach niedotlenienia HIF-1alfa jest stabilizowany przed degradacją i wiąże się z HRE (elementy reagujące na niedotlenienie) i reguluje w górę szereg genów zaangażowanych w angiogenezę (takich jak VEGF, angiopoetyna-2, -4), metabolizm energii glikolitycznej, proliferację komórek i przeżycia, które umożliwiają komórkom przystosowanie się do zmniejszonej dostępności tlenu. Taką samą indukcję i aktywację HIF-1 można uzyskać hamując enzymy rozkładające (hydroksylazy HIF) substancjami konkurującymi z ich kofaktorami, tj. żelazem czy oksoglutaranem. Deferoksamina jest taką substancją, która stabilizuje i aktywuje HIF-1 poprzez chelatowanie żelaza.

HIF-1 alfa odgrywa kluczową rolę w gojeniu się ran, a jego ekspresja w wieloetapowym procesie normalnego gojenia się ran została dobrze scharakteryzowana. Zasadniczo HIF-1 alfa jest niezbędny do ekspresji wielu angiogennych czynników wzrostu, ruchliwości komórek i rekrutacji komórek progenitorowych śródbłonka (EPC).

Wcześniejsze badania wykazały, że hiperglikemia upośledza stabilność i funkcję HIF-1 alfa. Niski poziom ekspresji HIF-1 alfa stwierdzono również w biopsjach owrzodzeń stopy u pacjentów z cukrzycą. Hipoteza jest taka, że ​​zaburzenie gojenia się ran występujące w cukrzycy jest spowodowane hamowaniem HIF-1. Ta koncepcja została wykazana przez wykazanie, że lokalna aktywacja HIF-1 przez dwa strukturalnie różne inhibitory hydroksylaz HIF (deferoksaminę i DMOG) lub przez bezpośrednie przenoszenie stabilnego HIF w ranach za pośrednictwem adenowirusa prowadzi do poprawy gojenia się ran u myszy z cukrzycą. db/db) pomimo przewlekłej hiperglikemii. Lokalna aktywacja HIF indukuje kilka kluczowych procesów gojenia się ran, takich jak rekrutacja EPC, angiogeneza, migracja komórek. Tę samą poprawę gojenia się ran zarejestrowano przy użyciu innych metod indukowania HIF w ranach w różnych modelach zwierzęcych.

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności miejscowej stymulacji HIF w poprawie gojenia się ran u pacjentów z ZSC. Proponuje się miejscowe stosowanie deferoksaminy, która jest jedynym induktorem HIF dopuszczonym do użytku klinicznego, który został już przetestowany i okazał się skuteczny w modelach zwierzęcych upośledzonej cukrzycy na szybkość gojenia się ran. Zaproponowana dawka została oceniona jako najskuteczniejsza we wstępnych doświadczeniach przeprowadzonych na myszach db/db.