Deferoksamiinin vaikutus haavan paranemisnopeuteen potilailla, joilla on diabeettisia jalkahaavoja (DEFEHU)

Diabetes on saavuttamassa epidemian mittasuhteet, ja sen ennustetaan vaikuttavan 300 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti vuonna 2025. Diabeteksen krooniset komplikaatiot ovat diabeteksen modernin hoidon tärkein huolenaihe, ja niiden patofysiologisten mekanismien edelleen karakterisoinnista on tullut prioriteetti uusien rationaalisten hoitostrategioiden kehittämiseksi. On suuri tarve tunnistaa lisämekanismeja, jotka edistävät diabeteksen kroonisten komplikaatioiden kehittymistä. Tämän päivän strategioilla, joilla pyritään parantamaan verensokeritasoja, on rajallinen tehokkuus pääasiassa siksi, että ne aiheuttavat hypoglykemiaa, kun niitä käytetään optimaalisella terapeuttisella alueella. Siksi on tärkeää kehittää muita terapeuttisia strategioita, jotka voivat kompensoida suhteellisen tehotonta verensokerin hallintaa. On muitakin esimerkkejä, joissa "out of the box -ajattelu" -strategiat, kuten verenpainetaudin hoito, ovat osoittautuneet vähintään yhtä tehokkaiksi kuin glukoosin hallinta vähentämään sairastuvuutta ja kuolleisuutta diabeetikoilla.

Diabeettinen jalan haavauma on suuri lääketieteellinen, sosiaalinen ja taloudellinen ongelma. Diabeetikon elinikäinen riski saada jalkahaava on 25 % ja uskotaan, että joka 30 sekunti alaraaja maailmassa menetetään diabeteksen takia. Tilaa seuraa myös korkea 5 vuoden kuolleisuus, jonka on arvioitu olevan 45 % haavauman jälkeen ja 79 % amputaation jälkeen. DFU-potilaiden kuolleisuus on huonompi kuin moniin yleisiin syöpiin sairastuneiden potilaiden kuolleisuus.

DFU-potilaiden nykyinen kliininen hoito on rajallista, ja tämän seurauksena 40 % haavaumista ei ole vieläkään parantunut vuoden hoidon jälkeen. Tämä esillä olevan terapian rajoitettu tehokkuus on seurausta tämän komplikaation patofysiologian suhteellisen huonosta ymmärryksestä. Vaikka kudosten pitkäaikainen altistuminen hyperglykemialle näyttää olevan diabeteksen kroonisten komplikaatioiden ensisijainen syytekijä, viime aikoina on tullut yhä selvemmäksi, että hypoksialla on tärkeä rooli kaikissa diabeteksen komplikaatioissa ja erityisesti kroonisissa diabeettisissa haavoissa. Alhainen happipitoisuus johtuu joko toiminnallisesta verenkiertohäiriöstä, mikro- ja makrovaskulaarisista sairauksista, mutta myös paikallisesta turvotuksesta johtuvasta hapen huonosta paikallisesta diffuusiosta.

Solujen adaptiivisia vasteita hypoksiaan välittää hypoksialla indusoituva tekijä 1 (HIF), joka on heterodimeerinen transkriptiotekijä, joka koostuu kahdesta alayksiköstä, HIF-1 alfasta ja HIF-1 alfasta, jotka molemmat ilmentyvät konstitutiivisesti nisäkässoluissa. HIF-1-aktiivisuuden säätely riippuu kriittisesti HIF-1-alfa-alayksikön hajoamisesta normoksiassa. Sen hajoamisen molekyyliperustana on vähintään yhden kahdesta HIF 1-alfan hapesta riippuvaisen hajoamisalueen (ODDD) proliinitähteestä O2-riippuvainen hydroksylaatio spesifisten Fe 2+-, oksoglutaraattiriippuvaisten prolyyli-4-hydroksylaasien (HIF-hydroksylaasien) vaikutuksesta. . Tässä muodossa HIF-1 alfa sitoutuu von Hippel-Lindaun (VHL) tuumorisuppressoriproteiiniin, joka toimii E3-ubikitiiniligaasina ja kohdistaa HIF-1 alfan proteasomaaliseen hajoamiseen (äskettäin tarkistettu).

Hypoksisissa olosuhteissa HIF-1alfa stabiloituu hajoamista vastaan ​​ja sitoutuu HRE:hen (hypoxic responsive elements) ja säätelee sarjaa angiogeneesiin osallistuvia geenejä (kuten VEGF, angiopoietiini-2, -4), glykolyyttisen energian aineenvaihduntaa, solujen lisääntymistä ja selviytymistä, jotka mahdollistavat solujen sopeutumisen hapen saatavuuden vähenemiseen. Sama HIF-1:n induktio ja aktivaatio voidaan saavuttaa estämällä hajottavia entsyymejä (HIF-hydroksylaaseja) aineilla, jotka kilpailevat niiden kofaktorien, kuten raudan tai oksoglutaraatin, kanssa. Deferoksamiini on sellainen aine, joka stabiloi ja aktivoi HIF-1:tä kelatoimalla rautaa.

HIF-1 alfalla on keskeinen rooli haavan paranemisessa, ja sen ilmentyminen normaalin haavan paranemisen monivaiheisessa prosessissa on karakterisoitu hyvin. Pohjimmiltaan HIF-1 alfa on välttämätön useiden angiogeenisten kasvutekijöiden ilmentymiselle, solujen liikkuvuudelle ja endoteeliprogenitorisolujen (EPC) kerääntymiselle.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia heikentää HIF-1 alfan vakautta ja toimintaa. Alhaisia ​​HIF-1 alfan ilmentymisen tasoja havaittiin myös diabetespotilaiden jalkahaavabiopsioista. Oletuksena on, että diabeteksessa esiintyvä haavan paranemishäiriö johtuu HIF-1:n estymisestä. Tämä käsite on osoitettu osoittamalla, että HIF-1:n paikallinen aktivaatio joko kahdella rakenteellisesti erilaisella HIF-hydroksylaasiestäjillä (deferoksamiini ja DMOG) tai suoralla adenovirusvälitteisellä vakaan HIF:n siirrolla haavoissa seuraa haavan paranemisen paranemista diabeettisilla hiirillä ( db/db) kroonisesta hyperglykemiasta huolimatta. HIF:n paikallinen aktivaatio indusoi useita keskeisiä haavan paranemisen prosesseja, kuten EPC:iden kerääntymisen, angiogeneesin ja solumigraatioon. Sama haavan paranemisen paraneminen rekisteröitiin käyttämällä muita menetelmiä HIF:n indusoimiseksi haavoissa eri eläinmalleissa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia HIF:n paikallisen stimuloinnin tehokkuutta haavan paranemisen parantamiseksi potilailla, joilla on DFU. On ehdotettu käytettäväksi paikallisesti levitettävää deferoksamiinia, joka on ainoa kliiniseen käyttöön hyväksytty HIF-induktori, joka on jo testattu ja osoittautunut tehokkaaksi heikentyneen diabeteksen eläinmalleissa haavan paranemisnopeudessa. Ehdotettu annos arvioitiin tehokkaimmaksi db/db-hiirillä tehdyissä alustavissa kokeissa.