AML患者の生存を改善するための免疫調節に対する免疫抑制剤の早期漸減

AML 患者の 60 ～ 80% は従来の化学療法によって完全寛解を達成できますが、再発は依然として一般的な問題です。 応答する可能性が低い患者にとって、再導入の試みは陰気であり、臓器毒性と腫瘍抵抗性の増加につながります。 さらに、患者の 10% から 40% は一次誘導不全 (PIF) または抵抗性疾患です。 PIF または再発を伴う AML は、依然として最も不良な転帰の 1 つです。 このような状況では、同種異系移植 (allo-HSCT) が、少数の患者における治癒の可能性の最良の見込みのままです。

しかし、いくつかのレトロスペクティブ研究では、同種 HSCT の時点で寛解していない AML 患者の長期生存率はわずか 10% から 40% であると報告されています。 Michel Duval らの報告によると、白血病の進行は、これらの進行した疾患の患者の失敗の最も頻繁な原因 (AML では 42%) でした。 移植時の高度な疾患状態が、HSCT 後の再発の重大な危険因子であることは広く受け入れられています。 したがって、移植後のこれらの進行した患者の再発率をどのように改善するかが依然として主な問題です。

用量強度は、再発の主な原因です。 進行性白血病に対する同種 HSCT の転帰を改善するために、多くの研究者が強化コンディショニングまたは細胞減少化学療法の逐次戦略を設計し、その後すぐに強化骨髄破壊的コンディショニング (MAC) レジメンを実施します。急性移植片対宿主病（GvHD）および非再発死亡率（NRM）の増加。 NRM と再発のバランスをどのように取るかは、依然として多くの議論と調査の対象となっています。 非常に多くのセンターが、アルキル化剤とプリン類似体および TBI の組み合わせに基づいた低強度コンディショニング (RIC) レジメンを開発しました。これにより、TBI またはアルキル化剤の投与量は通常、従来の切除レジメンと比較して少なくとも 30% 削減されます。 また、RIC の一部としてアルキル化剤の用量を増やすと、白血病のない生存率が向上し、NRM が低下する可能性があります。

コンディショニング療法とは別に、アロ HSCT の治療可能性は、移植片に含まれるドナー T 細胞によって引き起こされる免疫介在性移植片対白血病 (GvL) 効果に大きく基づいています。 GvHD の発生は、GvL 効果に関連していると考えられています。 1990 年以来、allo-HSCT 後の白血病再発は、GvL 反応の誘導によってうまく治療できることが知られています。 ドナーリンパ球注入 (DLI) や免疫抑制の中止などの養子免疫療法の戦略は、GvL 効果を高めることができることが証明されています。 多くの結果は、臨床的利益が移植後に再発した少数の患者に限られていることを示しているため、多くの施設で明らかな再発前の予防的 DLI (pDLI) などの新しい戦略が使用されています。 しかし、結果は各センターによって異なります。 Liga M ら は、同種 HSCT 後に低用量の pDLI を受けた白血病患者は、重度の GvHD の発生率が比較的高いことと関連していると報告しました。 さらに、適合する血縁関係のないドナー (MUD) をタイムリーに再び見つけることは困難であり、この治療へのアクセスを制限する可能性があり、DLI プロセス自体はより複雑になります。

シクロスポリン (CsA) の中止は、同種 HSCT 後に再発した患者の第一選択治療として一般的に受け入れられています。 いくつかの研究では、DLI がなくても免疫抑制剤を早期に中止することで、進行した患者の明白な形態学的再発を防ぐことができます。移植後の再発から 3 年後に AML で寛解を維持している場合、進行 CML および ALL の患者は、同じ期間に寛解を達成して維持する機会がありませんでした。 早期再発の CML で最良の結果が見られました。 F Rosenowらは、BM吸引液の芽球数によって定義される低腫瘍量が、免疫介入の成功にとって重要な予後因子の1つであることを示しました。 レトロスペクティブな分析で、サイラフィらはまた、再発が差し迫っている場合の早期の免疫介入は、明らかな再発後の後期の介入と比較してより効果的であることを示しました。 免疫抑制剤の中止は GvL 効果の増加を可能にするため、予防は同種 HSCT 後の再発を管理する最も実行可能で効果的な手段である可能性があります。 これらの結果に基づいて、免疫抑制剤を早期に減らすことで CR を達成した患者の再発リスクを減少させるための前向き臨床研究を設計しました。 通常どおり、最初の 1 か月間、患者の血中 CsA レベルは 100 ～ 150 ng/mL に保たれました。兄弟ドナーでは 200 ～ 300 ng/mL、非血縁ドナー (MUD) が一致し、血縁ドナー (haplo-SCT) が一致しない患者では 200 ～ 300 ng/mL。 GVHD がない場合、HLA が同一の兄弟ドナーを使用した場合は 3 ～ 4 か月後、血縁関係のないドナーを使用した場合は 6 か月後に CsA を中止しました。この臨床試験では、スケジュールに従って免疫抑制剤を調整しました。 通常、GvHD が存在しない場合、免疫抑制剤は 6 週間までに徐々に減量され、免疫抑制剤は 2 まで徐々に減らされる一方で、適合非血縁ドナー (MUD) で完全なドナー キメリズム (CDC) が達成されたとしても、進行患者では移植後 3 か月で中止されました。ハプロ同一性SCTの進行患者では、移植後4か月で中止されました。 ドナー キメリズムが HSCT の 4 週間後に重要な急性 GVHD を伴わずに CDC を達成しなかった場合、免疫抑制剤は徐々に減らされました。 免疫抑制剤の減量中に GvHD が存在した場合は、CsA を再度追加し、より長い期間にわたって漸減を行いました。 免疫抑制剤は定期的に 3 か月間減量され、CR グループで GvHD のない 5 か月で中止されました。 キメリズムの結果を参考にしました。 この臨床試験のポイントは、移植後の時点と臨床症状に応じて、免疫抑制剤の早期削減を強調することでした。 治療の最終的な目標は、進行した患者の長期的な疾患管理を強化するために、GvL 効果を維持しながら GvHD を最小限に抑えることです。