免疫抑制剂早期逐渐减量以进行免疫调节以提高 AML 患者的生存率

尽管60-80%的AML患者可以通过常规化疗获得完全缓解，但复发仍然是一个普遍问题。 对于不太可能有反应的患者，重新诱导的尝试可能会令人沮丧，从而导致更多的器官毒性和增加的肿瘤抵抗力。 此外，10% 到 40% 的患者是原发性诱导失败 (PIF) 或耐药性疾病。 伴有 PIF 或复发的 AML 仍然是最差的结果之一。 在这种情况下，同种异体移植 (allo-HSCT) 仍然是一小部分患者具有治愈潜力的最佳前景。

然而，几项回顾性研究报告称，接受同种异体造血干细胞移植时尚未缓解的 AML 患者的长期生存率仅为 10% 至 40%。 Michel Duval 等人报道，白血病进展是这些晚期疾病患者失败的最常见原因（AML 为 42%）。 人们普遍认为，移植时的晚期疾病状态是 HSCT 后复发的重要不利风险因素。 因此，如何提高这些晚期患者移植后的复发率仍然是主要问题。

剂量强度是复发的主要原因。 为了提高allo-HSCT治疗晚期白血病的疗效，许多学者设计了强化预处理或细胞减灭化疗后立即强化清髓预处理（MAC）方案的序贯策略。随着剂量的增加，复发机会降低，但发生率增加急性移植物抗宿主病 (GvHD) 和非复发死亡率 (NRM) 增加。 如何平衡 NRM 与复发仍然是许多争论和调查的主题。 因此许多中心开发了基于烷化剂与嘌呤类似物和 TBI 联合的减低强度调节 (RIC) 方案，与传统的消融方案相比，TBI 或烷化剂的剂量通常至少减少 30%。 作为 RIC 的一部分，增加烷化剂的剂量可能与更好的无白血病存活率和更低的 NRM 有关。

除预处理方案外，allo-HSCT 的疗效很大程度上取决于移植物中包含的供体 T 细胞引起的免疫介导的移植物抗白血病 (GvL) 效应。 GvHD 的发生被认为与 GvL 效应有关。 自 1990 年以来，人们就知道可以通过诱导 GvL 反应成功治疗异基因造血干细胞移植后的白血病复发。 事实证明，过继免疫疗法策略（例如供体淋巴细胞输注 (DLI) 和解除免疫抑制）能够增强 GvL 效应。 许多结果表明，临床获益仅限于少数移植后复发的患者，因此许多中心采用新的策略，如在明显复发前进行预防性 DLI (pDLI)。 但每个中心的结果各不相同。 Liga M et 报道，allo-HSCT 后接受低剂量 pDLI 的白血病患者与相对较高的严重 GvHD 发生率相关。 此外，及时再次找到匹配的无关供体 (MUD) 可能很困难，并且限制了获得这种治疗的机会，而且 DLI 过程本身也更加复杂。

allo-HSCT 后复发患者通常接受环孢素 (CsA) 停药作为一线治疗。 在一些研究中，即使在没有 DLI 的情况下，早期停用免疫抑制，也可以预防晚期患者明显的形态学复发。AH Elmaagacli 等人研究了停用免疫抑制的免疫调节作用，结果表明有 10% 的概率达到移植后复发 3 年后 AML 仍处于缓解状态，晚期 CML 和 ALL 患者没有机会在同一时期内达到缓解状态并保持缓解状态。 最好的结果见于早期复发的 CML。 F Rosenow 等人表明，由 BM 抽吸物中的母细胞计数定义的低肿瘤负荷是成功进行免疫干预的重要预后因素之一。 在一项回顾性分析中，Sairafi 等人还证明，与明显复发后的晚期干预相比，在即将复发的情况下进行早期免疫干预更为有效。 由于取消免疫抑制可以增加 GvL 效应，预防可能是控制同种异体造血干细胞移植后复发的最可行和最有效的方法。 基于这些结果，我们设计了一项前瞻性临床研究，以降低通过早期减少免疫抑制剂而达到 CR 的患者的复发风险。与往常一样，在第一个月内，患者的血液 CsA 水平保持在 100-150 ng/mL与同胞供体和 200-300 ng/mL 在具有匹配的无关供体 (MUD) 和不匹配的相关供体 (haplo-SCT) 的患者中。 在没有 GVHD 的情况下，当使用 HLA 相同的同胞供体时，CsA 在 3-4 个月后停用，而当使用无关供体时，则在 6 个月后停用。在这项临床研究中，免疫抑制剂根据时间表进行了调整。 通常在没有 GvHD 的情况下，即使在匹配的无关供体（MUD）中实现完全供体嵌合体（CDC），免疫抑制剂逐渐减少 6 周并在移植后三个月内停用，而免疫抑制剂逐渐减少 2半相合 SCT 晚期患者移植后四个月停药。 如果供体嵌合体在 HSCT 后 4 周未达到 CDC 且无明显的急性 GVHD，则逐渐减少免疫抑制剂。 如果在免疫抑制剂减少期间存在 GvHD，则再次添加 CsA 并在较长时间内逐渐减量。 免疫抑制剂定期减少 3 个月，并在 CR 组没有 GvHD 的 5 个月内停用。 我们使用嵌合体的结果作为参考。 本次临床试验的重点是强调根据移植后的时间点和临床症状，尽早减量免疫抑制剂。 治疗的最终目标是在维持 GvL 效应的同时最大限度地减少 GvHD，以增强晚期患者的长期疾病控制。