Disminución temprana de agentes inmunosupresores a inmunomodulación para mejorar la supervivencia de pacientes con AML

Aunque el 60-80 % de los pacientes con AML pueden lograr una remisión completa mediante la quimioterapia convencional, la recaída sigue siendo un problema común. Para los pacientes que probablemente no respondan, los intentos de reinducción pueden ser desalentadores, lo que lleva a una mayor toxicidad de los órganos y una mayor resistencia del tumor. Además, del 10% al 40% de los pacientes presentan falla de inducción primaria (PIF) o enfermedad resistente. La AML con PIF o recaída todavía representa uno de los resultados más pobres. En tales entornos, el trasplante alogénico (alo-HSCT) sigue siendo la mejor perspectiva de potencial curativo en un pequeño porcentaje de pacientes.

Sin embargo, varios estudios retrospectivos informaron tasas de supervivencia a largo plazo de solo 10 % a 40 % para pacientes con AML que no estaban en remisión en el momento del alo-TPH. Michel Duval et al informaron que la progresión de la leucemia fue la causa más frecuente de fracaso (42 % para AML) en estos pacientes con enfermedad avanzada. Está ampliamente aceptado que el estado avanzado de la enfermedad en el momento del trasplante es un factor de riesgo adverso significativo para la recaída posterior al TCMH. Por tanto, cómo mejorar la tasa de recurrencia de estos pacientes avanzados tras el trasplante sigue siendo el principal problema.

La intensidad de la dosis es una causa principal de recaída. Para mejorar el resultado del alo-HSCT para la leucemia avanzada, muchos académicos diseñan el acondicionamiento intensificado o la estrategia secuencial de quimioterapia citorreductora seguida inmediatamente por regímenes de acondicionamiento mieloablativo intensificado (MAC). de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (GvHD) y el aumento de la mortalidad sin recaída (NRM). Cómo equilibrar bien la NRM frente a la recaída sigue siendo objeto de mucho debate e investigación. Muchos centros desarrollaron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) basados ​​en la combinación de agentes alquilantes con un análogo de purina y TBI, por lo que la dosis de TBI o el agente alquilante generalmente se reduce en al menos un 30% en comparación con un régimen ablativo convencional. Y una dosis mayor de agentes alquilantes como parte de RIC puede estar asociada con una mejor supervivencia libre de leucemia y un NRM más bajo.

Además del régimen de acondicionamiento, el potencial curativo del alo-HSCT se basa en gran medida en los efectos de injerto contra leucemia (GvL) mediados por el sistema inmunitario causados ​​por las células T del donante contenidas en el injerto. Se cree que la aparición de GvHD está asociada con un efecto GvL. Desde 1990, se sabe que las recaídas leucémicas después de alo-HSCT pueden tratarse con éxito mediante la inducción de una reacción GvL. Se ha demostrado que las estrategias de inmunoterapia adoptiva, como la infusión de linfocitos de donantes (DLI) y la retirada de la inmunosupresión, pueden mejorar los efectos de GvL. Muchos resultados muestran que el beneficio clínico se limita a una minoría de pacientes que recaen después del trasplante, por lo que en muchos centros se utilizan nuevas estrategias como la DLI profiláctica (pDLI) antes de la recaída manifiesta. Pero los resultados son variados de cada centro. Liga M et al. informaron que los pacientes con leucemia que recibieron dosis bajas de pDLI después de alo-HSCT se asociaron con una incidencia relativamente alta de EICH grave. Además, encontrar donantes no emparentados compatibles (MUD) nuevamente de manera oportuna puede ser difícil y limitar el acceso a este tratamiento y el proceso de DLI en sí es más complicado.

La retirada de ciclosporina (CsA) se acepta generalmente como tratamiento de primera línea en pacientes con recaída después de alo-HSCT. En algunos estudios, el retiro temprano de la inmunosupresión, incluso en ausencia de DLI, puede prevenir una recaída morfológica manifiesta en pacientes avanzados. y permaneciendo en remisión con LMA 3 años después de la recaída después del trasplante, los pacientes con LMC avanzada y LLA no tenían ninguna posibilidad de lograr y permanecer en remisión en el mismo período de tiempo. Los mejores resultados se han visto en LMC en recaída temprana. F Rosenow et al demostraron que la carga tumoral baja, definida por el recuento de blastos en los aspirados de MO, es uno de los factores pronósticos importantes para una intervención inmunitaria exitosa. En un análisis retrospectivo, Sairafi et al también demostraron que la intervención inmunitaria temprana en caso de una recaída inminente fue más eficaz en comparación con la intervención tardía después de una recaída manifiesta. Dado que retirar la inmunosupresión permite aumentar los efectos de GvL, la prevención puede ser el medio más factible y eficaz para controlar la recaída después del alo-HSCT. Sobre la base de estos resultados, diseñamos un estudio clínico prospectivo para disminuir el riesgo de recaída en pacientes que lograron RC con una reducción temprana de agentes inmunosupresores. Como es habitual, durante el primer mes, los niveles de CsA en sangre se mantuvieron en 100-150 ng/mL en pacientes con donantes hermanos y 200-300 ng/ml en pacientes con donantes no emparentados compatibles (MUD) y donantes emparentados no compatibles (haplo-SCT). En ausencia de GVHD, la CsA se interrumpió después de 3 a 4 meses cuando se usaron hermanos donantes HLA idénticos y después de 6 meses cuando se usaron donantes no emparentados. En este estudio clínico, los agentes inmunosupresores se ajustaron de acuerdo con el cronograma. Por lo general, en ausencia de GvHD, los agentes inmunosupresores se redujeron gradualmente a las 6 semanas y se suspendieron a los tres meses después del trasplante en los pacientes avanzados, incluso si se lograba el quimerismo completo del donante (CDC) en donantes compatibles no relacionados (MUD), mientras que los agentes inmunosupresores se redujeron gradualmente a 2 meses y discontinuado en cuatro meses después del trasplante en los pacientes avanzados en SCT haploidéntico. Si el quimerismo del donante no había alcanzado CDC sin GVHD agudo significativo a las cuatro semanas después del HSCT, los agentes inmunosupresores se redujeron gradualmente. Si la GvHD estaba presente durante el tiempo de reducción de los agentes inmunosupresores, se añadía CsA nuevamente y se realizaba una reducción gradual durante períodos más prolongados. Los agentes inmunosupresores se redujeron regularmente a los 3 meses y se suspendieron en los 5 meses sin EICH en el grupo CR. Usamos el resultado del quimerismo como referencia. El punto clave de este ensayo clínico fue enfatizar la reducción temprana de agentes inmunosupresores según el momento posterior al trasplante y los síntomas clínicos. El objetivo final de la terapia es minimizar la GvHD mientras se mantienen los efectos de la GvL para mejorar el control de la enfermedad a largo plazo en los pacientes avanzados.