Vroege afbouw van immunosuppressiva tot immunomodulatie om de overleving van AML-patiënten te verbeteren

Hoewel 60-80% van de AML-patiënten volledige remissie kan bereiken door middel van conventionele chemotherapie, is terugval nog steeds een veelvoorkomend probleem. Voor patiënten die waarschijnlijk niet zullen reageren, kunnen herinductiepogingen akelig zijn, wat leidt tot meer orgaantoxiciteit en verhoogde tumorresistentie. Bovendien is 10% tot 40% van de patiënten primaire inductiefalen (PIF) of resistente ziekte. AML met PIF of terugval vertegenwoordigt nog steeds een van de slechtste resultaten. In dergelijke omstandigheden blijft allogene transplantatie (allo-HSCT) het beste vooruitzicht op curatief potentieel bij een klein percentage van de patiënten.

Verschillende retrospectieve onderzoeken hebben echter overlevingspercentages op lange termijn gerapporteerd van slechts 10% tot 40% voor patiënten met AML die niet in remissie waren op het moment van allo-HSCT. Michel Duval et al meldden dat progressie van leukemie de meest voorkomende oorzaak van falen was (42% voor AML) voor deze patiënten met gevorderde ziekte. Het is algemeen aanvaard dat een gevorderde ziektestatus bij transplantatie een significante negatieve risicofactor is voor terugval na HSCT. Hoe het recidiefpercentage van deze geavanceerde patiënten na transplantatie kan worden verbeterd, is dus nog steeds het grootste probleem.

Dosisintensiteit is een belangrijke oorzaak van terugval. Om de uitkomst van allo-HSCT voor gevorderde leukemie te verbeteren, ontwerpen veel wetenschappers de geïntensiveerde conditionering of de sequentiële strategie van cytoreductieve chemotherapie, onmiddellijk gevolgd door geïntensiveerde myeloablatieve conditioneringsregimes (MAC). Met toenemende dosering neemt de kans op terugval af, maar de incidentie van acute graft-versus-hostziekte (GvHD) en non-relapse mortaliteit (NRM) toenemen. Hoe NRM versus terugval goed in balans kan worden gebracht, is nog steeds het onderwerp van veel discussie en onderzoek. Zoveel centra ontwikkelden regimes voor conditionering met verminderde intensiteit (RIC) op basis van de combinatie van alkylerende middelen met een purine-analogon en TBI, waarbij de dosis van TBI of het alkylerende middel gewoonlijk met ten minste 30% wordt verlaagd in vergelijking met een conventioneel ablatief regime. En een verhoogde dosis alkylerende middelen als onderdeel van RIC kan in verband worden gebracht met een betere overleving zonder leukemie en de lagere NRM.

Afgezien van het conditioneringsregime, is het genezende potentieel van allo-HSCT grotendeels gebaseerd op immuungemedieerde graft-versus-leukemie (GvL) -effecten veroorzaakt door donor-T-cellen in het transplantaat. Aangenomen wordt dat het optreden van GvHD verband houdt met een GvL-effect. Sinds 1990 is bekend dat leukemische recidieven na allo-HSCT met succes kunnen worden behandeld door de inductie van een GvL-reactie. Het is bewezen dat strategieën van adoptieve immunotherapie, zoals donorlymfocyteninfusie (DLI) en stopzetting van immunosuppressie, de GvL-effecten kunnen versterken. Veel resultaten tonen aan dat het klinische voordeel beperkt is tot een minderheid van de patiënten die na transplantatie terugvallen, dus nieuwe strategieën zoals profylactische DLI (pDLI) vóór openlijke terugval worden in veel centra gebruikt. Maar de resultaten verschillen per centrum. Liga M et meldde dat patiënten met leukemie die na allo-HSCT een lage dosis pDLI kregen, geassocieerd zijn met een relatief hoge incidentie van ernstige GvHD. Bovendien kan het moeilijk zijn om op tijd gematchte niet-verwante donoren (MUD) te vinden en de toegang tot deze behandeling te beperken, en het DLI-proces zelf is ingewikkelder.

Ontwenning van ciclosporine (CsA) wordt algemeen aanvaard als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met terugval na allo-HSCT. In sommige onderzoeken kan het vroegtijdig stopzetten van immunosuppressie, zelfs in afwezigheid van DLI, een openlijke morfologische terugval bij gevorderde patiënten voorkomen. AH Elmagacli et al bestudeerden het immunomodulerende effect van stopzetting van immunosuppressie. en in remissie blijven met AML 3 jaar na terugval na transplantatie, hadden patiënten met gevorderde CML en ALL geen kans om in dezelfde periode in remissie te komen en te blijven. De beste resultaten zijn gezien bij CML bij vroege terugval. F Rosenow et al toonden aan dat een lage tumorlast, gedefinieerd door het aantal blasten in BM-aspiraten, een van de belangrijke prognostische factoren is voor succesvolle immuuninterventie. Sairafi et al toonden in een retrospectieve analyse ook aan dat vroege immuuninterventie bij dreigende terugval effectiever was dan late interventie na openlijke terugval. Aangezien het stoppen van immunosuppressie verhoogde GvL-effecten mogelijk maakt, kan preventie de meest haalbare en effectieve manier zijn om terugval na allo-HSCT te beheersen. Op basis van deze resultaten hebben we een prospectieve klinische studie opgezet om het terugvalrisico bij patiënten die CR bereiken te verminderen door immunosuppressiva vroegtijdig te verminderen. met donoren van broers en zussen en 200-300 ng/ml bij patiënten met een gematchte niet-verwante donor (MUD) en een niet-overeenkomende verwante donor (haplo-SCT). Bij afwezigheid van GVHD werd CsA stopgezet na 3-4 maanden wanneer HLA-identieke broer-zusdonors werden gebruikt en na 6 maanden wanneer niet-verwante donoren werden gebruikt. In deze klinische studie werden immunosuppressiva aangepast volgens het schema. Gewoonlijk werden immunosuppressiva bij afwezigheid van GvHD geleidelijk verminderd met 6 weken en stopgezet binnen drie maanden na transplantatie bij gevorderde patiënten, zelfs als volledig donorchimerisme (CDC) werd bereikt bij gematchte niet-verwante donoren (MUD), terwijl immunosuppressiva geleidelijk werden verminderd met 2 maanden en stopte binnen vier maanden na transplantatie bij gevorderde patiënten met haplo-identieke SCT. Als donorchimerisme vier weken na HSCT geen CDC had bereikt zonder significante acute GVHD, werden immunosuppressiva geleidelijk verminderd. Als GvHD aanwezig was tijdens de reductie van immunosuppressiva, werd CsA opnieuw toegevoegd en werd het afbouwen over langere perioden gedaan. Immunosuppressiva werden regelmatig verminderd met 3 maanden en stopgezet in de 5 maanden zonder GvHD in de CR-groep. We gebruikten het resultaat van chimerisme als referentie. Het belangrijkste punt in deze klinische studie was het benadrukken van de vroege vermindering van immunosuppressieve middelen op basis van het tijdstip na transplantatie en de klinische symptomen. Het uiteindelijke doel van therapie is om GvHD te minimaliseren met behoud van GvL-effecten om de ziektecontrole op lange termijn bij gevorderde patiënten te verbeteren.