Réduction précoce des agents immunosuppresseurs à l'immunomodulation pour améliorer la survie des patients atteints de LAM

Bien que 60 à 80 % des patients atteints de LAM puissent obtenir une rémission complète grâce à la chimiothérapie conventionnelle, la rechute reste un problème courant. Pour les patients peu susceptibles de répondre, les tentatives de réinduction peuvent être lamentables, entraînant une plus grande toxicité organique et une résistance accrue de la tumeur. De plus, 10% à 40% des patients sont en échec d'induction primaire (PIF) ou en maladie résistante. L'AML avec PIF ou rechute représente toujours l'un des résultats les plus médiocres. Dans de tels contextes, la transplantation allogénique (allo-HSCT) reste la meilleure perspective de potentiel curatif chez un petit pourcentage de patients.

Cependant, plusieurs études rétrospectives ont rapporté des taux de survie à long terme seulement de 10 % à 40 % pour les patients atteints de LAM non en rémission au moment de l'allo-GCSH. Michel Duval et al ont rapporté que la progression de la leucémie était la cause d'échec la plus fréquente (42 % pour la LAM) chez ces patients à un stade avancé de la maladie. Il est largement admis que le statut avancé de la maladie au moment de la transplantation est un important facteur de risque défavorable de rechute post-GCSH. Ainsi, comment améliorer le taux de récidive de ces patients avancés après transplantation reste le principal problème.

L'intensité de la dose est la principale cause de rechute. Afin d'améliorer les résultats de l'allo-HSCT pour la leucémie avancée, de nombreux chercheurs conçoivent le conditionnement intensif ou la stratégie séquentielle de chimiothérapie cytoréductrice suivie immédiatement de régimes de conditionnement myéloablatif intensifié (MAC). Avec l'augmentation de la posologie, le risque de rechute diminue mais l'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) et de l'augmentation de la mortalité sans rechute (NRM). Comment bien équilibrer la GRN par rapport à la rechute fait toujours l'objet de nombreux débats et recherches. Ainsi, de nombreux centres ont développé des régimes de conditionnement à intensité réduite (RIC) basés sur la combinaison d'agents alkylants avec un analogue de la purine et du TBI, la dose de TBI ou de l'agent alkylant étant généralement réduite d'au moins 30 % par rapport à un régime ablatif conventionnel. Et une dose accrue d'agents alkylants dans le cadre du RIC peut être associée à une meilleure survie sans leucémie et à un NRM plus faible.

Outre le régime de conditionnement, le potentiel curatif de l'allo-HSCT repose en grande partie sur les effets du greffon contre la leucémie (GvL) à médiation immunitaire causés par les cellules T du donneur contenues dans le greffon. On pense que la survenue de GvHD est associée à un effet GvL. Depuis 1990, on sait que les rechutes leucémiques après allo-GCSH peuvent être traitées avec succès par l'induction d'une réaction GvL. Les stratégies d'immunothérapie adoptive telles que la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) et le retrait de l'immunosuppression se sont révélées capables d'améliorer les effets de la GvL. De nombreux résultats montrent que le bénéfice clinique est limité à une minorité de patients en rechute post-transplantation, c'est pourquoi de nouvelles stratégies telles que la prophylaxie DLI (pDLI) avant rechute manifeste sont utilisées dans de nombreux centres. Mais les résultats sont variés d'un centre à l'autre. Liga M et a rapporté que les patients atteints de leucémie qui ont reçu du pDLI à faible dose après une allo-GCSH sont associés à une incidence relativement élevée de GvHD sévère. En outre, retrouver des donneurs non apparentés appariés (MUD) en temps opportun peut être difficile et limiter l'accès à ce traitement et le processus DLI lui-même est plus compliqué.

Le sevrage de la cyclosporine (CsA) est généralement accepté comme traitement de première ligne chez les patients en rechute après allo-GCSH. Dans certaines études, le retrait précoce de l'immunosuppression, même en l'absence de DLI, peut prévenir une rechute morphologique manifeste chez les patients avancés. AH Elmaagacli et al ont étudié l'effet immunomodulateur du retrait de l'immunosuppression, le résultat a montré qu'une probabilité de 10 % et restant en rémission avec AML 3 ans après la rechute post-transplantation, les patients atteints de LMC avancée et de LAL n'avaient aucune chance d'atteindre et de rester en rémission au cours de la même période. Les meilleurs résultats ont été observés dans la LMC en rechute précoce. F Rosenow et al ont montré qu'une faible charge tumorale, définie par le nombre de blastes dans les aspirations de BM, est l'un des facteurs pronostiques importants pour une intervention immunitaire réussie. Dans une analyse rétrospective, Sairafi et al ont également démontré qu'une intervention immunitaire précoce en cas de rechute imminente était plus efficace par rapport à une intervention tardive après une rechute manifeste. Étant donné que le retrait de l'immunosuppression permet d'augmenter les effets GvL, la prévention peut être le moyen le plus faisable et le plus efficace de gérer les rechutes après une allo-GCSH. Sur la base de ces résultats, nous avons conçu une étude clinique prospective pour diminuer le risque de rechute chez les patients obtenant une RC avec réduction précoce des agents immunosuppresseurs. Comme d'habitude, au cours du premier mois, les taux sanguins de CsA ont été maintenus à 100-150 ng/mL chez les patients. avec des donneurs frères et sœurs et 200-300 ng/mL chez les patients avec des donneurs non apparentés appariés (MUD) et des donneurs apparentés non appariés (haplo-SCT). En l'absence de GVHD, la CsA a été interrompue après 3 à 4 mois lorsque des donneurs frères et sœurs HLA identiques ont été utilisés et après 6 mois lorsque des donneurs non apparentés ont été utilisés. Dans cette étude clinique, les agents immunosuppresseurs ont été ajustés en fonction du calendrier. Habituellement en l'absence de GvHD, les agents immunosuppresseurs ont été progressivement réduits de 6 semaines et arrêtés trois mois après la greffe chez les patients avancés, même si le chimérisme complet du donneur (CDC) a été atteint chez les donneurs non apparentés appariés (MUD) tandis que les agents immunosuppresseurs ont été progressivement réduits de 2 mois et arrêté quatre mois après la greffe chez les patients avancés en SCT haploidentique. Si le chimérisme du donneur n'avait pas atteint le CDC sans GVHD aiguë significative quatre semaines après la GCSH, les agents immunosuppresseurs étaient progressivement réduits. Si la GvHD était présente pendant la période de réduction des agents immunosuppresseurs, la CsA a été ajoutée à nouveau et la diminution a été effectuée sur des périodes plus longues. Les agents immunosuppresseurs ont été régulièrement réduits de 3 mois et arrêtés dans les 5 mois sans GvHD dans le groupe RC. Nous avons utilisé le résultat du chimérisme comme référence. Le point clé de cet essai clinique était de mettre l'accent sur la réduction précoce des agents immunosuppresseurs en fonction du moment après la greffe et des symptômes cliniques. Le but ultime du traitement est de minimiser la GvHD tout en maintenant les effets de la GvL afin d'améliorer le contrôle de la maladie à long terme chez les patients avancés.