Riduzione graduale precoce degli agenti immunosoppressori all'immunomodulazione per migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da LMA

Sebbene il 60-80% dei pazienti con LMA possa ottenere una remissione completa attraverso la chemioterapia convenzionale, la ricaduta è ancora un problema comune. Per i pazienti che difficilmente rispondono, i tentativi di reinduzione possono essere deludenti, portando a una maggiore tossicità d'organo e a una maggiore resistenza del tumore. Inoltre, dal 10% al 40% dei pazienti presenta un fallimento dell'induzione primaria (PIF) o una malattia resistente. L'AML con PIF o recidiva rappresenta ancora uno degli esiti peggiori. In tali contesti, il trapianto allogenico (allo-HSCT) rimane la migliore prospettiva di potenziale curativo in una piccola percentuale di pazienti.

Tuttavia, diversi studi retrospettivi hanno riportato tassi di sopravvivenza a lungo termine solo dal 10% al 40% per i pazienti con AML non in remissione al momento dell'allo-HSCT. Michel Duval et al hanno riferito che la progressione della leucemia era la singola causa più frequente di fallimento (42% per AML) per questi pazienti con malattia avanzata. È ampiamente accettato che lo stato di malattia avanzata al momento del trapianto sia un fattore di rischio avverso significativo per la recidiva post-HSCT. Pertanto, come migliorare il tasso di recidiva di questi pazienti avanzati dopo il trapianto è ancora il problema principale.

L'intensità della dose è una delle principali cause di recidiva. Al fine di migliorare l'esito dell'allo-HSCT per la leucemia avanzata, molti studiosi progettano il condizionamento intensificato o la strategia sequenziale della chemioterapia citoriduttiva seguita immediatamente da regimi di condizionamento mieloablativo intensificato (MAC). Con l'aumento del dosaggio, la possibilità di recidiva diminuisce ma l'incidenza della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) e della mortalità senza recidiva (NRM). Il modo in cui bilanciare NRM rispetto alla ricaduta è ancora oggetto di molti dibattiti e indagini. Così tanti centri hanno sviluppato regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) basati sulla combinazione di agenti alchilanti con un analogo delle purine e TBI, per cui la dose di TBI o dell'agente alchilante è solitamente ridotta di almeno il 30% rispetto a un regime ablativo convenzionale. E una dose aumentata di agenti alchilanti come parte del RIC può essere associata a una migliore sopravvivenza libera da leucemia ea NRM inferiore.

A parte il regime di condizionamento, il potenziale curativo dell'allo-HSCT si basa in gran parte sugli effetti del trapianto contro la leucemia (GvL) immuno-mediati causati dalle cellule T del donatore contenute nell'innesto. Si ritiene che il verificarsi di GvHD sia associato a un effetto GvL. Dal 1990, è noto che le recidive leucemiche dopo l'allo-HSCT possono essere trattate con successo mediante l'induzione di una reazione GvL. È stato dimostrato che le strategie di immunoterapia adottiva come l'infusione di linfociti del donatore (DLI) e la sospensione dell'immunosoppressione sono in grado di potenziare gli effetti GvL. Molti risultati mostrano che il beneficio clinico è limitato a una minoranza di pazienti con recidiva post-trapianto, quindi in molti centri vengono utilizzate nuove strategie come il DLI profilattico (pDLI) prima della recidiva conclamata. Ma i risultati variano da ogni centro. Liga M et hanno riferito che i pazienti con leucemia che hanno ricevuto pDLI a basso dosaggio dopo allo-HSCT sono associati a un'incidenza relativamente alta di GvHD grave. Inoltre, trovare di nuovo donatori non consanguinei compatibili (MUD) in modo tempestivo può essere difficile e limitare l'accesso a questo trattamento e lo stesso processo DLI è più complicato.

La sospensione della ciclosporina (CsA) è generalmente accettata come trattamento di prima linea nei pazienti con recidiva dopo allo-HSCT. In alcuni studi, la sospensione anticipata dell'immunosoppressione anche in assenza di DLI, può prevenire recidive morfologiche evidenti nei pazienti avanzati. e rimanendo in remissione con AML 3 anni dopo la recidiva post-trapianto, i pazienti con LMC avanzata e ALL non avevano alcuna possibilità di raggiungere e rimanere in remissione nello stesso periodo di tempo. I migliori risultati sono stati osservati nella LMC nelle recidive precoci. F Rosenow et al hanno dimostrato che il basso carico tumorale, definito dal numero di blasti negli aspirati BM, è uno dei fattori prognostici importanti per il successo dell'intervento immunitario. In un'analisi retrospettiva, Sairafi et al. hanno anche dimostrato che l'intervento immunitario precoce in caso di recidiva imminente era più efficace rispetto all'intervento tardivo dopo una recidiva conclamata. Poiché la sospensione dell'immunosoppressione consente un aumento degli effetti GvL, la prevenzione può essere il mezzo più fattibile ed efficace per gestire la ricaduta dopo l'allo-HSCT. Sulla base di questi risultati, abbiamo progettato uno studio clinico prospettico per ridurre il rischio di recidiva nei pazienti che hanno raggiunto la CR con riduzione precoce degli agenti immunosoppressivi. Come di consueto, durante il primo mese, i livelli ematici di CsA sono stati mantenuti a 100-150 ng/ml nei con fratelli donatori e 200-300 ng/mL in pazienti con donatori non consanguinei compatibili (MUD) e donatori consanguinei non corrispondenti (aplo-SCT). In assenza di GVHD, la CsA è stata interrotta dopo 3-4 mesi quando sono stati utilizzati donatori fratelli HLA-identici e dopo 6 mesi quando sono stati utilizzati donatori non imparentati. In questo studio clinico, gli agenti immunosoppressori sono stati aggiustati secondo il programma. Di solito in assenza di GvHD, gli agenti immunosoppressori sono stati gradualmente ridotti di 6 settimane e interrotti in tre mesi dopo il trapianto nei pazienti avanzati anche se il chimerismo completo del donatore (CDC) è stato raggiunto in donatori non imparentati abbinati (MUD) mentre gli agenti immunosoppressori sono stati gradualmente ridotti di 2 mesi e interrotto quattro mesi dopo il trapianto nei pazienti avanzati con SCT aploidentico. Se il chimerismo del donatore non aveva raggiunto il CDC senza GVHD acuta significativa a quattro settimane dopo l'HSCT, gli agenti immunosoppressori venivano gradualmente ridotti. Se la GvHD era presente durante il periodo di riduzione degli agenti immunosoppressivi, è stata aggiunta nuovamente la CsA e la riduzione graduale è stata eseguita per periodi più lunghi. Gli agenti immunosoppressori sono stati regolarmente ridotti di 3 mesi e sospesi nei 5 mesi senza GvHD nel gruppo CR. Abbiamo usato il risultato del chimerismo come riferimento. Il punto chiave di questa sperimentazione clinica è stato sottolineare la riduzione precoce degli agenti immunosoppressori in base al momento successivo al trapianto e ai sintomi clinici. L'obiettivo finale della terapia è ridurre al minimo la GvHD mantenendo gli effetti GvL al fine di migliorare il controllo della malattia a lungo termine nei pazienti avanzati.