Tidlig nedtrapping av immunsuppressive midler til immunmodulering for å forbedre overlevelsen av AML-pasienter

Selv om 60-80 % av AML-pasientene kan oppnå fullstendig remisjon gjennom konvensjonell kjemoterapi, er tilbakefall fortsatt et vanlig problem. For pasienter som sannsynligvis ikke vil reagere, kan re-induksjonsforsøk være dystre, noe som fører til mer organtoksisitet og økt tumorresistens. I tillegg er 10 % til 40 % av pasientene primær induksjonssvikt (PIF) eller resistent sykdom. AML med PIF eller tilbakefall representerer fortsatt et av de dårligste utfallene. I slike omgivelser er allogen transplantasjon (allo-HSCT) fortsatt den beste utsikten til kurativt potensial hos en liten prosentandel av pasientene.

Imidlertid har flere retrospektive studier rapportert langsiktige overlevelsesrater på bare 10 % til 40 % for pasienter med AML som ikke var i remisjon på tidspunktet for allo-HSCT. Michel Duval et al rapporterte at leukemiprogresjon var den hyppigste enkeltårsaken til svikt (42 % for AML) for disse pasientene med avansert sykdom. Det er allment akseptert at avansert sykdomsstatus ved transplantasjon er en betydelig ugunstig risikofaktor for tilbakefall etter HSCT. Derfor er det fortsatt hovedproblemet hvordan man kan forbedre tilbakefallsraten for disse avanserte pasientene etter transplantasjon.

Doseintensitet er en hovedårsak til tilbakefall. For å forbedre resultatet av allo-HSCT for avansert leukemi, designer mange forskere den intensiverte kondisjoneringen eller den sekvensielle strategien for cytoreduktiv kjemoterapi umiddelbart etterfulgt av intensiverte myeloablative kondisjoneringsregimer (MAC). Med økende dosering reduseres sjansen for tilbakefall, men forekomsten av akutt graft-versus-host-sykdom (GvHD) og ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM) øker. Hvordan man kan balansere NRM mot tilbakefall er fortsatt gjenstand for mye debatt og etterforskning. Så mange sentre utviklet regimer med redusert intensitet (RIC) basert på kombinasjonen av alkyleringsmidler med en purinanalog og TBI, hvorved dosen av TBI eller alkyleringsmidlet vanligvis reduseres med minst 30 % sammenlignet med et konvensjonelt ablativt regime. Og en økt dose av alkyleringsmidler som en del av RIC kan være assosiert med bedre leukemifri overlevelse og lavere NRM.

Bortsett fra kondisjoneringsregimet, er det helbredende potensialet til allo-HSCT i stor grad basert på immunmedierte graft-versus-leukemi (GvL)-effekter forårsaket av donor-T-celler inneholdt i graften. Forekomsten av GvHD antas å være assosiert med en GvL-effekt. Siden 1990 har det vært kjent at leukemiske tilbakefall etter allo-HSCT kan behandles med hell ved induksjon av en GvL-reaksjon. Strategier for adoptiv immunterapi som donorlymfocyttinfusjon (DLI) og tilbaketrekking av immunsuppresjon har vist seg å kunne forsterke GvL-effekter. Mange resultater viser at den kliniske fordelen er begrenset til et mindretall av pasientene med tilbakefall etter transplantasjon, så nye strategier som profylaktisk DLI (pDLI) før åpenlyst tilbakefall brukes i mange sentre. Men resultatene varierer fra hvert senter. Liga M et rapporterte at pasienter med leukemi som fikk lavdose pDLI etter allo-HSCT er assosiert med en relativt høy forekomst av alvorlig GvHD. Videre kan det være vanskelig å finne matchede urelaterte donorer (MUD) igjen i tide og begrense tilgangen til denne behandlingen, og selve DLI-prosessen er mer komplisert.

Seponering av cyklosporin (CsA) er generelt akseptert som førstelinjebehandling hos pasienter med tilbakefall etter allo-HSCT. I noen studier kan tidlig seponering av immunsuppresjon selv i fravær av DLI forhindre åpenlyst morfologisk tilbakefall hos avanserte pasienter. AH Elmaagacli et al studerte den immunmodulerende effekten av abstinens av immunsuppresjon, resultatet viste at en sannsynlighet på 10 % for å oppnå og forblir i remisjon med AML 3 år etter tilbakefall etter transplantasjon, hadde pasienter med avansert CML og ALL ingen sjanse til å oppnå og forbli i remisjon i samme tidsperiode. De beste resultatene har blitt sett ved KML ved tidlig tilbakefall. F Rosenow et al viste at lav svulstbelastning, definert av blasttallet i BM-aspirater, er en av de viktige prognostiske faktorene for vellykket immunintervensjon. I en retrospektiv analyse viste Sairafi et al også at tidlig immunintervensjon i tilfelle forestående tilbakefall var mer effektivt sammenlignet med sen intervensjon etter åpenlyst tilbakefall. Siden tilbaketrekking av immunsuppresjon gir økte GvL-effekter, kan forebygging være den mest mulige og effektive måten å håndtere tilbakefall etter allo-HSCT. På grunnlag av disse resultatene utformet vi en prospektiv klinisk studie for å redusere risikoen for tilbakefall hos pasienter som oppnår CR med tidlig reduksjon av immunsuppressive midler. Som vanlig, i løpet av den første måneden, ble CsA-nivåene i blodet holdt på 100-150 ng/ml hos pasienter med søskendonorer og 200-300 ng/mL hos pasienter med matchende urelaterte donorer (MUD) og mismatchede beslektede donorer (haplo-SCT). I fravær av GVHD ble CsA seponert etter 3-4 måneder når HLA-identiske søskendonorer ble brukt og etter 6 måneder når ubeslektede donorer ble brukt. I denne kliniske studien ble immunsuppressive midler justert i henhold til planen. Vanligvis i fravær av GvHD ble immunsuppressive midler gradvis redusert med 6 uker og seponert i tre måneder etter transplantasjon hos avanserte pasienter, selv om fullstendig donorkimerisme (CDC) oppnås hos matchede urelaterte donorer (MUD) mens immunsuppressive midler ble gradvis redusert med 2 måneder og avbrutt i fire måneder etter transplantasjon hos avanserte pasienter i haploidentisk SCT. Hvis donorkimerisme ikke hadde oppnådd CDC uten signifikant akutt GVHD fire uker etter HSCT, ble immunsuppressive midler gradvis redusert. Hvis GvHD var tilstede under tiden med reduksjon av immunsuppressive midler, ble CsA tilsatt igjen og nedtrapping ble utført over lengre perioder. Immunsuppressive midler ble regelmessig redusert med 3 måneder og seponert i de 5 månedene uten GvHD i CR-gruppen. Vi brukte resultatet av kimærisme som referanse. Nøkkelpunktet i denne kliniske studien var å legge vekt på tidlig reduksjon av immunsuppressive midler i henhold til tidspunktet etter transplantasjon og de kliniske symptomene. Det endelige målet med terapi er å minimere GvHD og samtidig opprettholde GvL-effekter for å forbedre langsiktig sykdomskontroll hos avanserte pasienter.