Tidig nedtrappning av immunsuppressiva medel till immunmodulering för att förbättra överlevnaden för AML-patienter

Även om 60-80 % av AML-patienterna kan uppnå fullständig remission genom konventionell kemoterapi, är återfall fortfarande ett vanligt problem. För patienter som sannolikt inte kommer att svara kan återinduktionsförsök vara dystra, vilket leder till mer organtoxicitet och ökad tumörresistens. Dessutom är 10 % till 40 % av patienterna primär induktionssvikt (PIF) eller resistent sjukdom. AML med PIF eller återfall representerar fortfarande ett av de mest dåliga resultaten. I sådana miljöer förblir allogen transplantation (allo-HSCT) den bästa utsikten för botande potential hos en liten andel av patienterna.

Flera retrospektiva studier har dock rapporterat långtidsöverlevnadsfrekvenser på endast 10 % till 40 % för patienter med AML som inte var i remission vid tidpunkten för allo-HSCT. Michel Duval et al rapporterade att leukemiprogression var den enskilt vanligaste orsaken till misslyckande (42 % för AML) för dessa patienter med avancerad sjukdom. Det är allmänt accepterat att framskriden sjukdomsstatus vid transplantation är en betydande negativ riskfaktor för återfall efter HSCT. Hur man kan förbättra återfallsfrekvensen hos dessa avancerade patienter efter transplantation är fortfarande det största problemet.

Dosintensitet är en huvudorsak till återfall. För att förbättra resultatet av allo-HSCT för avancerad leukemi, utformar många forskare den intensifierade konditioneringen eller den sekventiella strategin för cytoreduktiv kemoterapi följt omedelbart av intensifierade myeloablativa konditioneringsregimer (MAC). Med ökad dosering minskar risken för återfall men förekomsten av akut graft-versus-host-sjukdom (GvHD) och icke-relapsmortality (NRM) ökar. Hur man väl balanserar NRM mot återfall är fortfarande föremål för mycket debatt och utredning. Så många centra utvecklade regimer med reducerad intensitet (RIC) baserade på kombinationen av alkyleringsmedel med en purinanalog och TBI, varvid dosen av TBI eller alkyleringsmedlet vanligtvis reduceras med minst 30 % jämfört med en konventionell ablativ kur. Och en ökad dos av alkylerande medel som en del av RIC kan vara associerad med bättre leukemifri överlevnad och lägre NRM.

Bortsett från konditioneringsregimen är den botande potentialen för allo-HSCT till stor del baserad på immunförmedlade graft-versus-leukemi(GvL)-effekter orsakade av donator-T-celler som finns i transplantatet. Förekomsten av GvHD tros vara associerad med en GvL-effekt. Sedan 1990 har det varit känt att leukemiska skov efter allo-HSCT framgångsrikt kan behandlas genom induktion av en GvL-reaktion. Strategier för adoptiv immunterapi såsom donatorlymfocytinfusion (DLI) och utsättande av immunsuppression har visat sig kunna förstärka GvL-effekterna. Många resultat visar att den kliniska nyttan är begränsad till en minoritet av patienterna med återfall efter transplantation, så nya strategier som profylaktisk DLI (pDLI) före uppenbart återfall används i många centra. Men resultaten varierar från varje center. Liga M et rapporterade att patienter med leukemi som fick lågdos pDLI efter allo-HSCT är associerade med en relativt hög incidens av svår GvHD. Dessutom kan det vara svårt att hitta matchade orelaterade donatorer (MUD) igen i tid och begränsa tillgången till denna behandling och själva DLI-processen är mer komplicerad.

Cyklosporin (CsA)-abstinens är allmänt accepterad som förstahandsbehandling hos patienter med återfall efter allo-HSCT. I vissa studier kan ett tidigt utsättande av immunsuppression även i frånvaro av DLI förhindra öppet morfologiskt återfall hos avancerade patienter. AH Elmaagacli et al studerade den immunmodulerande effekten av utsättning av immunsuppression, resultatet visade att en sannolikhet på 10% för att uppnå och kvar i remission med AML 3 år efter återfall efter transplantation, hade patienter med avancerad KML och ALL ingen chans att uppnå och förbli i remission under samma tidsperiod. De bästa resultaten har setts vid KML i tidiga återfall. F Rosenow et al visade att låg tumörbörda, definierad av blasttalet i BM-aspirat, är en av de viktiga prognostiska faktorerna för framgångsrik immunintervention. I en retrospektiv analys visade Sairafi et al också att tidig immunintervention vid förestående återfall var effektivare jämfört med sen intervention efter uppenbart återfall. Eftersom borttagande av immunsuppression möjliggör ökade GvL-effekter, kan förebyggande åtgärder vara det mest genomförbara och effektiva sättet att hantera återfall efter allo-HSCT. På basis av dessa resultat utformade vi en prospektiv klinisk studie för att minska återfallsrisken hos patienter som uppnår CR med tidig minskning av immunsuppressiva medel. Som vanligt, under den första månaden, hölls blodets CsA-nivåer vid 100-150 ng/ml hos patienter med syskondonatorer och 200-300 ng/ml hos patienter med en matchad obesläktad donator (MUD) och felmatchade relaterade donatorer (haplo-SCT). I frånvaro av GVHD avbröts CsA efter 3-4 månader när HLA-identiska syskondonatorer användes och efter 6 månader när obesläktade donatorer användes. I denna kliniska studie justerades immunsuppressiva medel enligt schemat. Vanligtvis i frånvaro av GvHD reducerades immunsuppressiva medel gradvis med 6 veckor och avbröts inom tre månader efter transplantation hos avancerade patienter även om fullständig donatorchimerism (CDC) uppnåddes hos matchade obesläktade donatorer (MUD) medan immunsuppressiva medel gradvis reducerades med 2 månader och avbröts fyra månader efter transplantation hos avancerade patienter i haploidentisk SCT. Om donatorchimerism inte hade uppnått CDC utan signifikant akut GVHD fyra veckor efter HSCT, reducerades immunsuppressiva medel gradvis. Om GvHD var närvarande under tiden för reduktion av immunsuppressiva medel, tillsattes CsA igen och nedtrappning gjordes under längre perioder. Immunsuppressiva medel reducerades regelbundet med 3 månader och avbröts under de 5 månaderna utan GvHD i CR-gruppen. Vi använde resultatet av chimerism som referens. Nyckelpunkten i denna kliniska prövning var att betona den tidiga minskningen av immunsuppressiva medel enligt tidpunkten efter transplantation och de kliniska symptomen. Det slutliga målet med behandlingen är att minimera GvHD samtidigt som GvL-effekterna bibehålls för att förbättra långsiktig sjukdomskontroll hos avancerade patienter.