AML 환자의 생존을 개선하기 위한 면역 조절에 대한 면역억제제의 조기 테이퍼링

AML 환자의 60-80%가 기존의 화학 요법을 통해 완전한 관해를 달성할 수 있지만 재발은 여전히 ​​일반적인 문제입니다. 반응할 것 같지 않은 환자의 경우, 재유도 시도는 음울할 수 있으며, 이는 더 많은 장기 독성과 증가된 종양 저항으로 이어집니다. 또한 환자의 10~40%는 원발성 유도 실패(PIF) 또는 내성 질환입니다. PIF 또는 재발이 있는 AML은 여전히 ​​가장 좋지 않은 결과 중 하나입니다. 이러한 환경에서 동종이계 이식(allo-HSCT)은 소수의 환자에서 치료 가능성이 가장 높은 것으로 남아 있습니다.

그러나 몇몇 후향적 연구에서는 동종 조혈모세포이식 당시 관해 상태가 아닌 AML 환자의 장기 생존율이 10~40%에 불과하다고 보고했습니다. Michel Duval 등은 백혈병 진행이 질병이 진행된 이들 환자의 가장 빈번한 실패 원인(AML의 경우 42%)이라고 보고했습니다. 이식 시 진행된 질병 상태가 조혈모세포 이식 후 재발에 대한 중요한 불리한 위험 ​​요소라는 것이 널리 받아들여지고 있습니다. 따라서 이러한 진행된 환자들의 이식 후 재발률을 어떻게 개선할 것인가가 여전히 주된 문제이다.

용량 강도는 재발의 주요 원인입니다. 진행성 백혈병에 대한 동종 조혈모세포이식의 결과를 개선하기 위해 많은 학자들이 강화된 조건화 또는 세포감소 화학요법의 순차적 전략을 설계한 후 즉시 강화된 골수파괴적 조건화(MAC) 요법을 시행합니다. 복용량이 증가하면 재발 가능성은 감소하지만 발생률은 급성 이식편대숙주병(GvHD) 및 비재발성 사망률(NRM)이 증가합니다. NRM과 재발의 균형을 맞추는 방법은 여전히 ​​많은 논쟁과 조사의 대상입니다. 그래서 많은 센터에서 알킬화제와 퓨린 유사체 및 TBI의 조합을 기반으로 감소 강도 컨디셔닝(RIC) 요법을 개발했으며, 이에 따라 TBI 또는 알킬화제의 용량은 일반적으로 기존의 절제 요법과 비교하여 최소 30% 감소합니다. 그리고 RIC의 일부인 알킬화제의 용량 증가는 더 나은 백혈병 없는 생존 및 더 낮은 NRM과 연관될 수 있습니다.

컨디셔닝 요법과는 별도로, allo-HSCT의 치료 가능성은 주로 이식편에 포함된 기증자 T 세포로 인한 면역 매개 이식편 대 백혈병(GvL) 효과를 기반으로 합니다. GvHD의 발생은 GvL 효과와 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 1990년 이래 동종 조혈모세포이식 후 백혈병 재발이 GvL 반응의 유도에 의해 성공적으로 치료될 수 있다는 것이 알려져 왔다. 기증자 림프구 주입(DLI) 및 면역 억제 철회와 같은 입양 면역 요법의 전략은 GvL 효과를 향상시킬 수 있는 것으로 입증되었습니다. 많은 결과에서 임상적 이점이 이식 후 재발한 소수의 환자에게만 국한되어 있음을 보여주므로 명백한 재발 전에 예방적 DLI(pDLI)와 같은 새로운 전략이 많은 센터에서 사용됩니다. 그러나 결과는 각 센터마다 다릅니다. Liga M 등은 allo-HSCT 후 저용량 pDLI를 받은 백혈병 환자가 상대적으로 높은 중증 GvHD 발생률과 관련이 있다고 보고했습니다. 또한 일치하는 무혈연 기증자(MUD)를 적시에 다시 찾는 것이 어려울 수 있으며 이 치료에 대한 접근이 제한되고 DLI 프로세스 자체가 더 복잡합니다.

Cyclosporine(CsA) 금단은 일반적으로 allo-HSCT 후 재발한 환자의 1차 치료로 인정됩니다. 일부 연구에서는 DLI가 없는 경우에도 면역 억제를 조기에 철회하면 진행된 환자에서 명백한 형태학적 재발을 예방할 수 있습니다. 이식 후 재발 후 3년 동안 AML 관해 상태를 유지한 반면, 진행성 CML 및 ALL 환자는 동일한 기간에 관해 상태를 달성하고 유지할 기회가 없었습니다. 초기 재발의 CML에서 최상의 결과가 나타났습니다. F Rosenow 등은 BM 흡인물의 모세포 수로 정의되는 낮은 종양 부하가 성공적인 면역 개입을 위한 중요한 예후 인자 중 하나임을 보여주었습니다. 후향적 분석에서 Sairafi 등은 재발이 임박한 경우 조기 면역 개입이 명백한 재발 후 후기 개입에 비해 더 효과적임을 입증했습니다. 면역 억제를 철회하면 GvL 효과가 증가하므로 예방이 동종 조혈 모세포 이식 후 재발을 관리하는 가장 실현 가능하고 효과적인 수단이 될 수 있습니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리는 면역억제제의 조기 감소로 CR을 달성한 환자의 재발 위험을 줄이기 위한 전향적 임상 연구를 설계했습니다. 평소와 같이 첫 달 동안 환자의 혈중 CsA 수치는 100-150 ng/mL로 유지되었습니다. 일치하는 비혈연 기증자(MUD) 및 불일치 관련 기증자(haplo-SCT)가 있는 환자에서 형제 기증자와 200-300 ng/mL. GVHD가 없는 경우, CsA는 HLA-동일한 형제 기증자가 사용된 경우 3-4개월 후, 비혈연 기증자가 사용된 경우 6개월 후에 중단되었습니다. 이 임상 연구에서 면역억제제는 일정에 따라 조정되었습니다. 일반적으로 GvHD가 없는 상태에서 면역억제제는 MUD(Matched Unrelated Donors)에서 CDC(Complete Donor Chimerism)가 달성되더라도 진행된 환자에서 이식 후 6주까지 점진적으로 감소하고 3개월에 중단하는 반면 면역억제제는 점차 2로 감소했습니다. 일배체 SCT에서 진행된 환자에서 이식 후 4개월 만에 중단되었습니다. 공여자 키메라증이 HSCT 후 4주에 유의미한 급성 GVHD 없이 CDC를 달성하지 못한 경우 면역억제제가 점차 감소했습니다. 면역억제제 감소 기간 동안 GvHD가 있으면 CsA를 다시 추가하고 테이퍼링을 장기간에 걸쳐 수행했습니다. 면역억제제는 CR 그룹에서 GvHD가 없는 5개월 동안 정기적으로 3개월 감소하고 중단되었습니다. 우리는 chimerism의 결과를 참조로 사용했습니다. 이번 임상의 핵심은 이식 후 시점과 임상 증상에 따른 면역억제제 조기 감량에 역점을 두었다. 치료의 궁극적인 목표는 GvL 효과를 유지하면서 GvHD를 최소화하여 진행된 환자의 장기적인 질병 조절을 향상시키는 것입니다.