Tidlig nedtrapning af immunsuppressive midler til immunmodulering for at forbedre overlevelsen af ​​AML-patienter

Selvom 60-80 % af AML-patienter kan opnå fuldstændig remission gennem konventionel kemoterapi, er tilbagefald stadig et almindeligt problem. For patienter, der sandsynligvis ikke vil reagere, kan re-induktionsforsøg være dystre, hvilket fører til mere organtoksicitet og øget tumorresistens. Derudover er 10% til 40% af patienterne primært induktionssvigt (PIF) eller resistent sygdom. AML med PIF eller tilbagefald repræsenterer stadig et af de dårligste resultater. I sådanne omgivelser forbliver allogen transplantation (allo-HSCT) den bedste udsigt til helbredende potentiale hos en lille procentdel af patienterne.

Imidlertid har adskillige retrospektive undersøgelser kun rapporteret langsigtede overlevelsesrater på 10% til 40% for patienter med AML, der ikke var i remission på tidspunktet for allo-HSCT. Michel Duval et al rapporterede, at leukæmiprogression var den hyppigste enkeltårsag til svigt (42 % for AML) for disse patienter med fremskreden sygdom. Det er almindeligt accepteret, at fremskreden sygdomsstatus ved transplantation er en væsentlig negativ risikofaktor for tilbagefald efter HSCT. Hvordan man kan forbedre gentagelsesraten for disse fremskredne patienter efter transplantation er således stadig hovedproblemet.

Dosisintensitet er en hovedårsag til tilbagefald. For at forbedre resultatet af allo-HSCT for fremskreden leukæmi, designer mange forskere den intensiverede konditionering eller den sekventielle strategi for cytoreduktiv kemoterapi efterfulgt umiddelbart af intensiverede myeloablative konditionering (MAC) regimer. Med stigende dosis falder chancen for tilbagefald, men forekomsten af akut graft-versus-host-sygdom (GvHD) og ikke-tilbagefaldsdødelighed (NRM) stiger. Hvordan man velbalancerer NRM versus tilbagefald er stadig genstand for megen debat og undersøgelse. Så mange centre udviklede regimer med reduceret intensitet (RIC) baseret på kombinationen af ​​alkyleringsmidler med en purinanalog og TBI, hvorved dosis af TBI eller alkyleringsmidlet normalt reduceres med mindst 30 % sammenlignet med et konventionelt ablativt regime. Og en øget dosis af alkyleringsmidler som en del af RIC kan være forbundet med bedre leukæmifri overlevelse og lavere NRM.

Bortset fra konditioneringsregimet er det helbredende potentiale af allo-HSCT i vid udstrækning baseret på immunmedierede graft-versus-leukæmi(GvL)-effekter forårsaget af donor-T-celler indeholdt i graftet. Forekomsten af ​​GvHD menes at være forbundet med en GvL-effekt. Siden 1990 har det været kendt, at leukæmi-tilbagefald efter allo-HSCT med succes kan behandles ved induktion af en GvL-reaktion. Strategier for adoptiv immunterapi såsom donorlymfocytinfusion (DLI) og tilbagetrækning af immunsuppression har vist sig at være i stand til at forstærke GvL-effekter. Mange resultater viser, at den kliniske fordel er begrænset til et mindretal af patienter med recidiv efter transplantation, så nye strategier såsom profylaktisk DLI (pDLI) før åbenlyst tilbagefald bruges i mange centre. Men resultaterne varierer fra de enkelte centre. Liga M et rapporterede, at patienter med leukæmi, som modtog lavdosis pDLI efter allo-HSCT, er forbundet med en relativt høj forekomst af svær GvHD. Desuden kan det være vanskeligt at finde matchede urelaterede donorer (MUD) igen rettidigt og begrænse adgangen til denne behandling, og selve DLI-processen er mere kompliceret.

Cyclosporin (CsA) abstinenser er generelt accepteret som førstelinjebehandling hos patienter med tilbagefald efter allo-HSCT. I nogle undersøgelser kan den tidlige tilbagetrækning af immunsuppression, selv i fravær af DLI, forhindre åbenlyst morfologisk tilbagefald hos fremskredne patienter. og forbliver i remission med AML 3 år efter tilbagefald efter transplantation, havde patienter med fremskreden CML og ALL ingen chance for at opnå og forblive i remission i samme tidsperiode. De bedste resultater er set ved CML i tidligt tilbagefald. F Rosenow et al. viste, at lav-tumorbyrde, defineret af blasttællingen i BM-aspirater, er en af ​​de vigtige prognostiske faktorer for vellykket immunintervention. I en retrospektiv analyse påviste Sairafi et al også, at tidlig immunintervention i tilfælde af forestående tilbagefald var mere effektiv sammenlignet med sen intervention efter åbenlyst tilbagefald. Da tilbagetrækning af immunsuppression giver mulighed for øgede GvL-effekter, kan forebyggelse være den mest gennemførlige og effektive måde at håndtere tilbagefald efter allo-HSCT. På basis af disse resultater udformede vi et prospektivt klinisk studie for at mindske risikoen for tilbagefald hos patienter, der opnår CR med tidlig reduktion af immunsuppressive midler. Som sædvanlig blev blodets CsA-niveauer i den første måned holdt på 100-150 ng/ml hos patienter med søskendedonorer og 200-300 ng/mL hos patienter med en matchet urelateret donor (MUD) og mismatchede relaterede donorer (haplo-SCT). I fravær af GVHD blev CsA seponeret efter 3-4 måneder, når der blev brugt HLA-identiske søskendedonorer, og efter 6 måneder, hvor ikke-beslægtede donorer blev brugt. I denne kliniske undersøgelse blev immunsuppressive midler justeret i henhold til skemaet. Normalt i fravær af GvHD blev immunsuppressive midler gradvist reduceret med 6 uger og seponeret i tre måneder efter transplantation hos fremskredne patienter, selvom fuldstændig donorkimerisme (CDC) blev opnået hos matchede ubeslægtede donorer (MUD), mens immunsuppressive midler gradvist blev reduceret med 2 måneder og seponeret i fire måneder efter transplantation i fremskredne patienter i haploidentisk SCT. Hvis donorkimerisme ikke havde opnået CDC uden signifikant akut GVHD fire uger efter HSCT, blev immunsuppressive midler gradvist reduceret. Hvis GvHD var til stede under tiden med reduktion af immunsuppressive midler, blev CsA tilsat igen, og nedtrapning blev udført over længere perioder. Immunsuppressive midler blev regelmæssigt reduceret med 3 måneder og seponeret i de 5 måneder uden GvHD i CR-gruppen. Vi brugte resultatet af kimærisme som reference. Nøglepunktet i dette kliniske forsøg var at understrege den tidlige reduktion af immunsuppressive midler i henhold til tidspunktet efter transplantation og de kliniske symptomer. Det ultimative mål med terapien er at minimere GvHD og samtidig opretholde GvL-effekter for at forbedre langsigtet sygdomskontrol hos de fremskredne patienter.