Immunosuppressiivisten aineiden varhainen kapentaminen immunomodulaatioon AML-potilaiden eloonjäämisen parantamiseksi

Vaikka 60–80 % AML-potilaista voi saavuttaa täydellisen remission tavanomaisella kemoterapialla, uusiutuminen on edelleen yleinen ongelma. Potilaille, jotka eivät todennäköisesti reagoi vasteeseen, uudelleeninduktioyritykset voivat olla huonoja, mikä johtaa lisääntyneeseen elintoksisuuteen ja kasvainresistenssin lisääntymiseen. Lisäksi 10–40 prosentilla potilaista on primaarinen induktiohäiriö (PIF) tai resistentti sairaus. AML, johon liittyy PIF tai uusiutuminen, on edelleen yksi huonoimmista tuloksista. Tällaisissa olosuhteissa allogeeninen transplantaatio (allo-HSCT) on edelleen paras mahdollinen hoitopotentiaali pienelle osalle potilaista.

Useat retrospektiiviset tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet vain 10–40 prosentin pitkän aikavälin eloonjäämisasteen potilailla, joilla on AML, jotka eivät olleet remissiossa allo-HSCT:n aikaan. Michel Duval ym. raportoivat, että leukemian eteneminen oli yksi yleisin epäonnistumisen syy (42 % AML:stä) näillä potilailla, joilla oli pitkälle edennyt sairaus. On laajalti hyväksyttyä, että pitkälle edennyt sairauden tila elinsiirron yhteydessä on merkittävä haitallinen riskitekijä HSCT:n jälkeiselle uusiutumiselle. Siten, kuinka parantaa näiden pitkälle edenneiden potilaiden uusiutumista elinsiirron jälkeen, on edelleen suurin ongelma.

Annoksen intensiteetti on pääasiallinen uusiutumisen syy. Parantaakseen allo-HSCT:n tuloksia pitkälle edenneelle leukemialle, monet tutkijat suunnittelevat tehostettua hoitoa tai sytoreduktiivisen kemoterapian peräkkäistä strategiaa, jota seuraa välittömästi tehostetut myeloablatiiviset hoitomenetelmät (MAC). Annoksen kasvaessa uusiutumisen mahdollisuus pienenee, mutta ilmaantuvuus akuutti graft versus-host -tauti (GvHD) ja ei-relapse-kuolleisuus (NRM) lisääntyvät. NRM:n ja uusiutumisen tasapainottaminen on edelleen paljon keskustelun ja tutkimuksen kohteena. Niin monet keskukset kehittivät alkyloivien aineiden ja puriinianalogin ja TBI:n yhdistelmään perustuvia alennetun intensiteetin hoito-ohjelmia (RIC), jolloin TBI:n tai alkyloivan aineen annosta pienennetään yleensä vähintään 30 % verrattuna tavanomaiseen ablaatiohoitoon. Ja alkyloivien aineiden suurempi annos osana RIC:tä voi liittyä parempaan leukemiavapaaseen selviytymiseen ja alhaisempaan NRM:ään.

Hoito-ohjelman lisäksi allo-HSCT:n parantava potentiaali perustuu suurelta osin immuunivälitteisiin graft-versus-leukemia (GvL) -vaikutuksiin, jotka aiheutuvat siirteen sisältämien luovuttajien T-soluista. GvHD:n esiintymisen uskotaan liittyvän GvL-vaikutukseen. Vuodesta 1990 lähtien on tiedetty, että allo-HSCT:n jälkeisiä leukeemisia relapseja voidaan hoitaa menestyksekkäästi indusoimalla GvL-reaktio. Adoptiivisen immunoterapian strategiat, kuten luovuttajan lymfosyytti-infuusio (DLI) ja immunosuppression poistaminen, ovat osoittaneet pystyvän tehostamaan GvL-vaikutuksia. Monet tulokset osoittavat, että kliininen hyöty rajoittuu pieneen osaan potilaista, jotka uusiutuivat transplantaation jälkeen, joten uusia strategioita, kuten profylaktinen DLI (pDLI) ennen ilmeistä uusiutumista, käytetään monissa keskuksissa. Mutta tulokset vaihtelevat eri keskuksissa. Liga M et raportoi, että leukemiapotilaat, jotka saivat pienen annoksen pDLI:tä allo-HSCT:n jälkeen, liittyvät suhteellisen korkeaan vakavan GvHD:n ilmaantumiseen. Lisäksi vastaavien riippumattomien luovuttajien (MUD) löytäminen uudelleen ajoissa voi olla vaikeaa ja rajoittaa pääsyä tähän hoitoon ja itse DLI-prosessi on monimutkaisempi.

Syklosporiinin (CsA) vieroitus on yleisesti hyväksytty ensilinjan hoitona potilailla, joilla on uusiutuminen allo-HSCT:n jälkeen. Joissakin tutkimuksissa immunosuppression varhainen lopettaminen jopa DLI:n puuttuessa voi estää kehittyneiden potilaiden ilmeisen morfologisen uusiutumisen. AH Elmaagacli ym. tutkivat immunosuppression lopettamisen immunomoduloivaa vaikutusta, tulos osoitti, että 10 %:n todennäköisyys saavuttaa ja AML:n remissiossa 3 vuotta eläimen jälkeisen uusiutumisen jälkeen potilailla, joilla oli edennyt KML ja ALL, ei ollut mahdollisuutta saavuttaa ja pysyä remissiossa samana ajanjaksona. Parhaat tulokset on havaittu KML:ssä varhaisessa relapsivaiheessa. F Rosenow et al osoittivat, että pieni kasvaintaakka, joka määritellään blastimäärällä BM-aspiraateissa, on yksi tärkeimmistä ennustetekijöistä onnistuneelle immuuniinterventiolle. Retrospektiivisessä analyysissä Sairafi ym. osoittivat myös, että varhainen immuuniinterventio uhkaavan uusiutumisen yhteydessä oli tehokkaampaa verrattuna myöhäiseen interventioon ilmeisen uusiutumisen jälkeen. Koska immunosuppression poistaminen lisää GvL-vaikutuksia, ehkäisy voi olla toteuttamiskelpoisin ja tehokkain tapa hallita uusiutumista allo-HSCT:n jälkeen. Näiden tulosten perusteella suunnittelimme prospektiivisen kliinisen tutkimuksen, jolla vähennetään uusiutumisriskiä potilailla, jotka saivat CR:n vähentämällä varhaisessa vaiheessa immunosuppressiivisten aineiden määrää. Kuten tavallista, ensimmäisen kuukauden aikana veren CsA-tasot pidettiin 100-150 ng/ml:ssa potilailla. sisarusluovuttajien kanssa ja 200-300 ng/ml potilailla, joilla on yhteensopivia riippumattomia luovuttajia (MUD) ja yhteensopimattomia läheisiä luovuttajia (haplo-SCT). GVHD:n puuttuessa CsA lopetettiin 3–4 kuukauden kuluttua, kun käytettiin HLA-identtisiä sisarusluovuttajia, ja 6 kuukauden kuluttua, kun käytettiin ei-sukulaisia ​​luovuttajia. Tässä kliinisessä tutkimuksessa immunosuppressiivisia aineita säädettiin aikataulun mukaisesti. Yleensä GvHD:n puuttuessa immunosuppressiivisia aineita vähennettiin asteittain 6 viikkoa ja lopetettiin kolmen kuukauden kuluessa siirrosta pitkälle edenneillä potilailla, vaikka täydellinen luovuttajan kimerismi (CDC) saavutettiin vastaavilla ei-sukulaisilla luovuttajilla (MUD), kun taas immunosuppressiivisia aineita vähennettiin asteittain 2:lla. kuukautta ja lopetettiin neljän kuukauden kuluttua siirrosta pitkälle edenneillä potilailla haploidenttisessa SCT:ssä. Jos luovuttajan kimerismi ei ollut saavuttanut CDC:tä ilman merkittävää akuuttia GVHD:tä neljän viikon kuluttua HSCT:stä, immunosuppressiivisia aineita vähennettiin asteittain. Jos GvHD:tä oli läsnä immunosuppressiivisten aineiden vähentämisen aikana, CsA lisättiin uudelleen ja kapeneminen tehtiin pidempiä aikoja. Immunosuppressiivisia aineita vähennettiin säännöllisesti 3 kuukaudella ja ne lopetettiin 5 kuukauden aikana ilman GvHD:tä CR-ryhmässä. Käytimme kimerismin tulosta referenssinä. Tämän kliinisen tutkimuksen avainkohta oli immunosuppressiivisten aineiden varhaisen vähentämisen korostaminen siirron jälkeisen ajankohdan ja kliinisten oireiden mukaan. Hoidon perimmäinen tavoite on minimoida GvHD samalla kun säilytetään GvL-vaikutukset pitkälle edenneiden potilaiden taudin hallinnan parantamiseksi.