Redução precoce de agentes imunossupressores para imunomodulação para melhorar a sobrevida de pacientes com LMA

Embora 60-80% dos pacientes com LMA possam atingir a remissão completa por meio da quimioterapia convencional, a recidiva ainda é um problema comum. Para pacientes com pouca probabilidade de resposta, as tentativas de reindução podem ser desanimadoras, levando a mais toxicidade de órgãos e aumento da resistência do tumor. Além disso, 10% a 40% dos pacientes apresentam falha na indução primária (FIP) ou doença resistente. AML com PIF ou recaída ainda representa um dos resultados mais pobres. Em tais configurações, o transplante alogênico (alo-HSCT) continua sendo a melhor perspectiva de potencial curativo em uma pequena porcentagem de pacientes.

No entanto, vários estudos retrospectivos relataram taxas de sobrevida a longo prazo de apenas 10% a 40% para pacientes com LMA que não estavam em remissão no momento do alo-HSCT. Michel Duval et al relataram que a progressão da leucemia foi a causa mais frequente de falha (42% para LMA) para esses pacientes com doença avançada. É amplamente aceito que o estado avançado da doença no transplante é um fator de risco adverso significativo para recidiva pós-TCTH. Assim, como melhorar a taxa de recorrência desses pacientes avançados após o transplante ainda é o principal problema.

A intensidade da dose é a principal causa de recaída. A fim de melhorar o resultado do alo-HSCT para leucemia avançada, muitos estudiosos projetam o condicionamento intensificado ou a estratégia sequencial de quimioterapia citorredutora seguida imediatamente por regimes de condicionamento mieloablativo intensificado (MAC). Com o aumento da dosagem, a chance de recaída diminui, mas a incidência de aumento agudo da doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e da mortalidade sem recaída (NRM). Como equilibrar bem o NRM versus recaída ainda é assunto de muito debate e investigação. Muitos centros desenvolveram regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) baseados na combinação de agentes alquilantes com um análogo de purina e TBI, em que a dose de TBI ou do agente alquilante é geralmente reduzida em pelo menos 30% em comparação com um regime ablativo convencional. E uma dose aumentada de agentes alquilantes como parte do RIC pode estar associada a melhor sobrevida livre de leucemia e menor NRM.

Além do regime de condicionamento, o potencial curativo do alo-HSCT é amplamente baseado em efeitos imunomediados de enxerto contra leucemia (GvL) causados ​​por células T doadoras contidas no enxerto. Acredita-se que a ocorrência de GvHD esteja associada a um efeito GvL. Desde 1990, sabe-se que as recidivas leucêmicas após o alo-HSCT podem ser tratadas com sucesso pela indução de uma reação GvL. Estratégias de imunoterapia adotiva, como infusão de linfócitos de doadores (DLI) e retirada da imunossupressão, provaram ser capazes de aumentar os efeitos de GvL. Muitos resultados mostram que o benefício clínico é limitado a uma minoria de pacientes com recidiva pós-transplante; portanto, novas estratégias, como DLI profilática (pDLI) antes da recidiva evidente, são usadas em muitos centros. Mas os resultados variam de cada centro. Liga M et relataram que pacientes com leucemia que receberam pDLI de baixa dose após alo-HSCT estão associados a uma incidência relativamente alta de GvHD grave. Além disso, encontrar doadores não aparentados compatíveis (MUD) novamente em tempo hábil pode ser difícil e limitar o acesso a esse tratamento, e o próprio processo de DLI é mais complicado.

A retirada da ciclosporina (CsA) é geralmente aceita como tratamento de primeira linha em pacientes com recidiva após alo-HSCT. Em alguns estudos, a retirada precoce da imunossupressão, mesmo na ausência de DLI, pode prevenir recaídas morfológicas evidentes em pacientes avançados. AH Elmaagacli et al estudaram o efeito imunomodulador da retirada da imunossupressão, o resultado mostrou que uma probabilidade de 10% e permanecer em remissão com LMA 3 anos após a recidiva pós-transplante, pacientes com LMC avançada e LLA não tiveram chance de alcançar e permanecer em remissão no mesmo período de tempo. Os melhores resultados foram observados na LMC na recidiva precoce. F Rosenow et al mostraram que a carga tumoral baixa, definida pela contagem de blastos em aspirados de BM, é um dos fatores prognósticos importantes para uma intervenção imune bem-sucedida. Em uma análise retrospectiva, Sairafi et al também demonstraram que a intervenção imune precoce em caso de recaída iminente foi mais eficaz em comparação com a intervenção tardia após recaída evidente. Uma vez que a retirada da imunossupressão permite o aumento dos efeitos GvL, a prevenção pode ser o meio mais viável e eficaz de controlar a recaída após o alo-HSCT. Com base nesses resultados, desenhamos um estudo clínico prospectivo para diminuir o risco de recaída em pacientes que atingiram RC com redução precoce de agentes imunossupressores. com doadores irmãos e 200-300 ng/mL em pacientes com doadores não aparentados compatíveis (MUD) e doadores aparentados incompatíveis (haplo-SCT). Na ausência de GVHD, a CsA foi descontinuada após 3-4 meses quando doadores irmãos HLA idênticos foram usados ​​e após 6 meses quando doadores não aparentados foram usados. Neste estudo clínico, os agentes imunossupressores foram ajustados de acordo com o cronograma. Normalmente, na ausência de GvHD, os agentes imunossupressores foram gradualmente reduzidos em 6 semanas e descontinuados em três meses após o transplante em pacientes avançados, mesmo que o quimerismo completo do doador (CDC) fosse alcançado em doadores não aparentados compatíveis (MUD), enquanto os agentes imunossupressores foram gradualmente reduzidos em 2 meses e descontinuado em quatro meses após o transplante nos pacientes avançados em SCT haploidêntico. Se o quimerismo do doador não tivesse atingido CDC sem DECH aguda significativa quatro semanas após o TCTH, os agentes imunossupressores eram gradualmente reduzidos. Se o GvHD estivesse presente durante o tempo de redução dos agentes imunossupressores, a CsA era adicionada novamente e a redução gradual era feita por períodos mais longos. Agentes imunossupressores foram regularmente reduzidos em 3 meses e descontinuados nos 5 meses sem GvHD no grupo CR. Usamos o resultado do quimerismo como referência. O ponto chave neste ensaio clínico foi enfatizar a redução precoce de agentes imunossupressores de acordo com o tempo após o transplante e os sintomas clínicos. O objetivo final da terapia é minimizar o GvHD enquanto mantém os efeitos do GvL para melhorar o controle da doença a longo prazo nos pacientes avançados.