Az immunszuppresszív szerek korai csökkentése az immunmodulációra az AML-betegek túlélésének javítása érdekében

Bár az AML-betegek 60-80%-a képes teljes remissziót elérni hagyományos kemoterápiával, a visszaesés továbbra is gyakori probléma. Azoknál a betegeknél, akik valószínűleg nem reagálnak, az újraindukciós kísérletek rosszak lehetnek, ami nagyobb szervi toxicitáshoz és fokozott tumorrezisztenciához vezethet. Ezenkívül a betegek 10-40%-a primer indukciós kudarc (PIF) vagy rezisztens betegség. A PIF-fel vagy visszaeséssel járó AML továbbra is az egyik legrosszabb kimenetel. Ilyen körülmények között a betegek kis százalékánál továbbra is az allogén transzplantáció (allo-HSCT) marad a legjobb gyógyulási lehetőség.

Számos retrospektív tanulmány azonban csak 10-40%-os hosszú távú túlélési arányról számolt be az allo-HSCT idején nem remisszióban lévő AML-ben szenvedő betegeknél. Michel Duval és munkatársai arról számoltak be, hogy ezeknél az előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a leukémia progressziója volt a sikertelenség egyetlen leggyakoribb oka (42%-ban az AML esetében). Széles körben elfogadott, hogy a transzplantáció során előrehaladott betegségi állapot jelentős káros kockázati tényező a HSCT utáni visszaesésben. Így továbbra is az a fő probléma, hogyan lehetne javítani ezeknek az előrehaladott betegeknek a kiújulási arányát a transzplantáció után.

A dózis intenzitása a visszaesés fő oka. Az előrehaladott leukémia allo-HSCT kimenetelének javítása érdekében sok tudós intenzív kondicionálást vagy a citoreduktív kemoterápia szekvenciális stratégiáját tervezi, amelyet azonnal intenzív myeloablatív kondicionáló (MAC) kezelés követ. A dózis növelésével csökken a visszaesés esélye, de az előfordulási gyakorisága az akut graft-versus-host betegség (GvHD) és a nem relapszus mortalitás (NRM) növekedése. Az NRM és a visszaesés közötti egyensúly megteremtése még mindig sok vita és vizsgálat tárgya. Sok központ csökkent intenzitású kondicionáló (RIC) rendszert dolgozott ki az alkilezőszerek purinanalógokkal és TBI-vel való kombinációján alapulva, így a TBI vagy az alkilezőszer dózisa általában legalább 30%-kal csökken a hagyományos ablatív kezelési rendhez képest. Az alkilezőszerek RIC részeként történő megnövelt dózisa pedig jobb leukémiamentes túlélést és alacsonyabb NRM-t eredményezhet.

A kondicionálási renden kívül az allo-HSCT gyógyító potenciálja nagyrészt a graftban található donor T-sejtek által okozott immunmediált graft-versus-leukemia (GvL) hatásokon alapul. Úgy gondolják, hogy a GvHD előfordulása GvL-effektushoz kapcsolódik. 1990 óta ismert, hogy az allo-HSCT utáni leukémiás relapszusok sikeresen kezelhetők GvL-reakció indukálásával. Az adoptív immunterápia stratégiái, mint például a donor limfocita infúzió (DLI) és az immunszuppresszió megszüntetése bizonyítottan képesek fokozni a GvL hatását. Számos eredmény azt mutatja, hogy a klinikai előny a transzplantáció utáni relapszusban szenvedő betegek kisebb részére korlátozódik, ezért számos központban új stratégiákat alkalmaznak, mint például a profilaktikus DLI (pDLI) a nyilvánvaló relapszus előtt. De az eredmények az egyes központokban eltérőek. Liga M et arról számolt be, hogy azok a leukémiás betegek, akik alacsony dózisú pDLI-t kaptak allo-HSCT után, a súlyos GvHD viszonylag magas előfordulási gyakoriságával járnak együtt. Ezen túlmenően nehéz lehet időben ismét megtalálni a megfelelő nem kapcsolódó donorokat (MUD), és korlátozza a hozzáférést ehhez a kezeléshez, és maga a DLI folyamat is bonyolultabb.

A ciklosporin (CsA) megvonását általánosan elfogadott első vonalbeli kezelésként alkalmazzák az allo-HSCT után relapszusban szenvedő betegeknél. Egyes tanulmányokban az immunszuppresszió korai visszavonása még DLI hiányában is megelőzheti a nyilvánvaló morfológiai visszaesést előrehaladott betegeknél. AH Elmaagacli és munkatársai az immunszuppresszió megvonásának immunmoduláló hatását tanulmányozták, az eredmény azt mutatta, hogy 10%-os valószínűséggel sikerül elérni. Az előrehaladott CML-ben és ALL-ben szenvedő betegeknek nem volt esélyük a remisszió elérésére és a remisszió megőrzésére a transzplantáció után 3 évvel a relapszus után 3 évvel. A legjobb eredményeket a CML korai relapszusában tapasztalták. F Rosenow és munkatársai kimutatták, hogy az alacsony tumorterhelés, amelyet a BM-aspirátumok blastszáma határoz meg, a sikeres immunintervenció egyik fontos prognosztikai tényezője. Egy retrospektív elemzésben Sairafi és munkatársai azt is kimutatták, hogy a közelgő relapszus esetén a korai immunintervenció hatékonyabb volt, mint a nyilvánvaló relapszus utáni késői beavatkozás. Mivel az immunszuppresszió megvonása megnövekedett GvL-hatásokat tesz lehetővé, a megelőzés lehet a legvalószínűbb és leghatékonyabb eszköz az allo-HSCT utáni visszaesés kezelésére. Ezen eredmények alapján prospektív klinikai vizsgálatot terveztünk a relapszus kockázatának csökkentésére azoknál a betegeknél, akiknél az immunszuppresszív szerek korai csökkentésével elérték a CR-t. Szokás szerint az első hónapban a vér CsA-szintjét 100-150 ng/ml között tartottuk a betegekben. testvérdonorokkal és 200-300 ng/mL olyan betegeknél, akiknek megfelelő nem rokon donorok (MUD) és nem megfelelő rokon donorok (haplo-SCT) vannak. GVHD hiányában a CsA-kezelést 3-4 hónap elteltével leállították, ha HLA-azonos testvérdonorokat használtak, és 6 hónap elteltével, ha nem rokon donorokat használtak. Ebben a klinikai vizsgálatban az immunszuppresszív szereket az ütemterv szerint módosították. Általában GvHD hiányában az immunszuppresszív szerek adagját fokozatosan, 6 héttel csökkentették, és a transzplantációt követő három hónapon belül abbahagyták az előrehaladott betegeknél, még akkor is, ha a teljes donor kimérizmust (CDC) a nem rokon donoroknál (MUD) érték el, miközben az immunszuppresszív szerek fokozatosan 2-vel csökkentek. hónapig, és a transzplantáció után négy hónappal abbahagyták a haploidentikus SCT-ben szenvedő előrehaladott betegeknél. Ha a donor kimérizmusa nem érte el a CDC-t jelentős akut GVHD nélkül négy héttel a HSCT után, az immunszuppresszív szerek fokozatosan csökkentek. Ha a GvHD jelen volt az immunszuppresszív szerek csökkentése során, akkor ismét CsA-t adtunk hozzá, és hosszabb ideig csökkentették a szűkítést. Az immunszuppresszív szerek szedését rendszeresen 3 hónappal csökkentették, és abbahagyták a GvHD nélküli 5 hónapban a CR csoportban. Referenciaként a kimérizmus eredményét használtuk. Ebben a klinikai vizsgálatban a kulcsfontosságú pont az immunszuppresszív szerek korai csökkentésének hangsúlyozása volt a transzplantáció utáni időponttól és a klinikai tünetektől függően. A terápia végső célja a GvHD minimalizálása a GvL hatások fenntartása mellett, hogy javítsa a betegség hosszú távú kontrollját az előrehaladott betegekben.