Frühzeitiges Ausschleichen von Immunsuppressiva auf Immunmodulation zur Verbesserung des Überlebens von AML-Patienten

Obwohl 60-80 % der AML-Patienten durch konventionelle Chemotherapie eine vollständige Remission erreichen können, ist ein Rückfall immer noch ein häufiges Problem. Bei Patienten, die wahrscheinlich nicht ansprechen, können Reinduktionsversuche trostlos sein, was zu einer stärkeren Organtoxizität und einer erhöhten Tumorresistenz führt. Darüber hinaus weisen 10 % bis 40 % der Patienten ein primäres Induktionsversagen (PIF) oder eine resistente Erkrankung auf. AML mit PIF oder Rückfall stellt immer noch eines der schlechtesten Ergebnisse dar. In solchen Situationen bleibt die allogene Transplantation (allo-HSCT) die beste Aussicht auf Heilungspotenzial bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten.

Mehrere retrospektive Studien haben jedoch Langzeitüberlebensraten von nur 10 % bis 40 % für Patienten mit AML berichtet, die sich zum Zeitpunkt der allo-HSZT nicht in Remission befanden. Michel Duval et al. berichteten, dass das Fortschreiten der Leukämie die häufigste Ursache für ein Versagen (42 % für AML) bei diesen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung war. Es ist allgemein anerkannt, dass der fortgeschrittene Krankheitsstatus bei der Transplantation ein signifikanter unerwünschter Risikofaktor für einen Rückfall nach einer HSZT ist. Daher ist die Verbesserung der Rezidivrate dieser fortgeschrittenen Patienten nach der Transplantation immer noch das Hauptproblem.

Die Dosisintensität ist eine Hauptursache für einen Rückfall. Um das Ergebnis der allo-HSCT bei fortgeschrittener Leukämie zu verbessern, entwerfen viele Wissenschaftler die intensivierte Konditionierung oder die sequenzielle Strategie der zytoreduktiven Chemotherapie, unmittelbar gefolgt von intensivierten myeloablativen Konditionierungsschemata (MAC). Mit zunehmender Dosierung nimmt die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls ab, aber die Inzidenz der akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) und der Nicht-Rückfallmortalität (NRM) steigen. Wie man NRM und Rückfall gut ausbalanciert, ist immer noch Gegenstand vieler Debatten und Untersuchungen. So viele Zentren haben Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität (RIC) entwickelt, die auf der Kombination von Alkylierungsmitteln mit einem Purin-Analogon und TBI basieren, wodurch die Dosis von TBI oder dem Alkylierungsmittel im Vergleich zu einem herkömmlichen ablativen Regime normalerweise um mindestens 30 % reduziert wird. Und eine erhöhte Dosis von Alkylierungsmitteln als Teil von RIC kann mit einem besseren leukämiefreien Überleben und einem niedrigeren NRM assoziiert sein.

Abgesehen von der Konditionierung basiert das Heilpotential der allo-HSCT weitgehend auf immunvermittelten Graft-versus-Leukemia (GvL)-Effekten, die durch im Transplantat enthaltene Spender-T-Zellen verursacht werden. Es wird angenommen, dass das Auftreten von GvHD mit einem GvL-Effekt verbunden ist. Seit 1990 ist bekannt, dass Leukämieschübe nach allo-HSZT durch die Induktion einer GvL-Reaktion erfolgreich behandelt werden können. Strategien der adoptiven Immuntherapie wie Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) und Absetzen der Immunsuppression können GvL-Effekte nachweislich verstärken. Viele Ergebnisse zeigen, dass der klinische Nutzen auf eine Minderheit von Patienten mit einem Rezidiv nach der Transplantation beschränkt ist, sodass in vielen Zentren neue Strategien wie die prophylaktische DLI (pDLI) vor einem offensichtlichen Rezidiv angewendet werden. Aber die Ergebnisse werden von jedem Zentrum variiert. Liga M et berichtete, dass Patienten mit Leukämie, die niedrig dosiertes pDLI nach allo-HSZT erhielten, mit einer relativ hohen Inzidenz schwerer GvHD assoziiert sind. Darüber hinaus kann es schwierig sein, zeitnah wieder passende nicht verwandte Spender (MUD) zu finden, und den Zugang zu dieser Behandlung einschränken, und der DLI-Prozess selbst ist komplizierter.

Der Entzug von Cyclosporin (CsA) wird allgemein als Erstlinientherapie bei Patienten mit Rückfall nach allo-HSZT akzeptiert. In einigen Studien kann das frühzeitige Absetzen der Immunsuppression, selbst in Abwesenheit von DLI, einen offensichtlichen morphologischen Rückfall bei fortgeschrittenen Patienten verhindern und 3 Jahre nach dem Rezidiv nach der Transplantation in Remission mit AML blieben, hatten Patienten mit fortgeschrittener CML und ALL keine Chance, im gleichen Zeitraum eine Remission zu erreichen und zu behalten. Die besten Ergebnisse wurden bei CML im frühen Rückfall beobachtet. F Rosenow et al. zeigten, dass eine niedrige Tumorlast, definiert durch die Anzahl der Blasten in Knochenmarkaspiraten, einer der wichtigen Prognosefaktoren für eine erfolgreiche Immunintervention ist. In einer retrospektiven Analyse zeigten Sairafi et al. außerdem, dass eine frühe Immunintervention bei einem drohenden Rückfall effektiver war als eine späte Intervention nach einem offensichtlichen Rückfall. Da das Absetzen der Immunsuppression zu erhöhten GvL-Effekten führt, kann die Prävention das praktikabelste und effektivste Mittel zur Behandlung eines Rückfalls nach allo-HSZT sein. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse entwarfen wir eine prospektive klinische Studie zur Verringerung des Rückfallrisikos bei Patienten, die eine CR mit frühzeitiger Reduktion der Immunsuppressiva erreichten. Wie üblich wurden die Blut-CsA-Spiegel im ersten Monat bei 100-150 ng/ml bei den Patienten gehalten bei Geschwisterspendern und 200–300 ng/ml bei Patienten mit übereinstimmenden nicht verwandten Spendern (MUD) und nicht übereinstimmenden verwandten Spendern (Haplo-SCT). In Abwesenheit von GVHD wurde CsA nach 3–4 Monaten bei Verwendung von HLA-identischen Geschwisterspendern und nach 6 Monaten bei Verwendung nicht verwandter Spender abgesetzt. In dieser klinischen Studie wurden die Immunsuppressiva gemäß dem Zeitplan angepasst. In der Regel wurden in Abwesenheit von GvHD die Immunsuppressiva schrittweise um 6 Wochen reduziert und drei Monate nach der Transplantation bei fortgeschrittenen Patienten abgesetzt, selbst wenn bei passenden nicht verwandten Spendern (MUD) ein vollständiger Spenderchimärismus (CDC) erreicht wurde, während die Immunsuppressiva schrittweise um 2 Wochen reduziert wurden Monate und vier Monate nach der Transplantation bei fortgeschrittenen Patienten mit haploidentischer SCT abgesetzt. Wenn der Spender-Chimärismus vier Wochen nach der HSCT keine CDC ohne signifikante akute GVHD erreicht hatte, wurden die Immunsuppressiva schrittweise reduziert. Wenn GvHD während der Zeit der Reduktion der Immunsuppressiva vorhanden war, wurde CsA erneut hinzugefügt und das Ausschleichen über längere Zeiträume durchgeführt. Immunsuppressiva wurden regelmäßig um 3 Monate reduziert und in den 5 Monaten ohne GvHD in der CR-Gruppe abgesetzt. Wir haben das Ergebnis des Chimärismus als Referenz verwendet. Der Schlüsselpunkt dieser klinischen Studie war die Betonung der frühen Reduktion von Immunsuppressiva entsprechend dem Zeitpunkt nach der Transplantation und den klinischen Symptomen. Das ultimative Ziel der Therapie ist es, GvHD zu minimieren und gleichzeitig die GvL-Effekte aufrechtzuerhalten, um die langfristige Krankheitskontrolle bei fortgeschrittenen Patienten zu verbessern.