アルコール性肝炎患者のマクロファージ活性化に対する腸内殺菌の効果。
アルコール性肝炎 (AH) は、黄疸や肝不全につながる重度のアルコール誘発性肝炎症です。 腸由来の肝臓への細菌移行は、現在、この疾患の主要な炎症ドライバーの 1 つであると考えられています。
このプロジェクトでは、AH 患者における広域抗生物質による腸内殺菌の効果を調査します。
調査の概要
詳細な説明
アルコール性肝炎 (AH) は、黄疸や肝不全につながる重度のアルコール誘発性肝炎症です。 AH の発生率は増加しており、この疾患は高い死亡率と関連しています。 多数の臨床試験にもかかわらず、治療と予後は何十年もの間本質的に変わっておらず、AH の背後にある疾患メカニズムの理解を深める必要性が強調されています。
アルコール誘発性肝障害の病因に関する現在の認識は、主に動物モデルに由来しており、常在肝マクロファージであるクッパー細胞が重要な役割を果たしているようです。 これらの細胞の活性化は、AH の特徴的な臨床所見のほとんどを引き起こす可能性があります。放出されたサイトカインは、肝臓の炎症と急性期反応を開始し、好中球を動員し、星状細胞を活性化し、急性門脈圧亢進症に寄与します。 黄疸は、肝細胞の基底外側膜上のビリルビン輸送体のダウンレギュレーションによって引き起こされる肝内胆汁うっ滞によるものです。 肝臓のマクロファージは、門脈血中に存在する細菌由来のエンドトキシン/リポ多糖類 (LPS) によって活性化されると考えられています。これは、アルコール性肝障害の患者に見られるように、細菌の移動を伴う腸の血液透過性がアルコールによって誘発されるためです。 LPS は、病原体認識受容体分子 Toll 様受容体 4 (TLR-4) を含む膜複合体を介して肝臓マクロファージによって認識されます。 次に、肝細胞によって産生される LPS 結合タンパク質 (LBP) は、LPS を膜糖タンパク質 CD14 に結合して提示し、それが TLR-4 を活性化します。 これらのメカニズムを支持して、LBP、CD14、および TLR-4 を欠くノックアウト マウスでは、アルコール誘発性肝障害が減少します。 同様に、ラットの肝マクロファージの化学的破壊は、抗生物質による腸内フローラの浄化と同様に、アルコールによる肝障害を防ぎます。
ヒト肝マクロファージは、活性化されると、その表面受容体 CD163 を発現します。 私たちと他の人は、sCD163がアルコール性肝疾患の肝臓から放出され、その血漿濃度が急性肝不全患者の死亡率を予測し、門脈圧亢進症のマーカーおよび肝硬変患者の臨床的代償不全の予測因子であることを以前に示しました。 ごく最近、我々はヒト AH における肝マクロファージの活性化が疾患の重症度と平行していることを直接実証し、これが LPS によって誘発されることを示唆しています。
上記の一連の証拠は、細菌の転座への介入がヒトAHの免疫応答の低下をもたらすかどうかをテストするための理論的根拠を提供します. その結果、この研究では、研究者は、経口投与された 3 つの異なる抗生物質を組み合わせることにより、腸内微生物叢の完全な根絶を実行しようとしています。 調査官は、胃腸管への影響を制限したいので、全身循環に吸収されない抗生物質を選択しました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Aarhus、デンマーク、8000
- Aarhus University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
物理的基準と検査基準の組み合わせによるAHの初回診断：
- -少なくとも入院の3週間前までの過度のアルコール摂取（1日10単位以上）の履歴
- 急性黄疸 (最長で 2 週間にわたって発症、血清ビリルビン > 80 μmol/l)。
- 診断に疑いがある場合は、肝生検が行われます。
除外基準:
- 母国語でないデンマーク語
- ウイルス性肝炎、
- 自己免疫性肝疾患、
- 胆管閉塞、
- 肝臓腫瘍またはその他の癌、
- -感染病巣の存在（臨床的に評価されるか、胸部X線、尿サンプル、または腹水穿刺に基づく）、
- -進行中の消化管出血または過去3か月以内の出血
- -以前の免疫調節療法。
- 既知の胃腸疾患
- 使用される抗生物質に対する禁忌/アレルギー
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：BASIC_SCIENCE
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：介入
バンコマイシンとゲンタマイシンとメロペネムの組み合わせ
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腸内細菌を根絶するために、次の複合抗生物質レジメンが投与されます。 7 日間の複合抗生物質治療、経口経路、1 日 1 回: バンコマイシン 500 mg (バンコマイシン「ホスピーラ」)、濃縮粉末およびゲンタマイシン 40 mg (「ヘキサマイシン®」)、溶液およびメロペネム 500 mg (メロペネム「ホスピーラ」)、粉末濃縮物用; 3つの薬剤を約100mlのりんごジュースに溶かして混ぜ合わせます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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マクロファージ活性化cd163
時間枠：1年
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マクロファージ活性化マーカーsCD163の血清レベルの違い
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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LBP
時間枠：1年
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リポ多糖結合タンパク質の血清レベル
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1年
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TNFアルファ
時間枠：1年
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の血清レベル、腫瘍壊死因子アルファ
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1年
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インターロイキン-1b
時間枠：1年
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インターロイキン-1bの血清レベル
|
1年
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Hendrik D Vilstrup, Professor、Aarhus University Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 1-10-72-1-15
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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