L'effet de la stérilisation intestinale sur l'activation des macrophages chez les patients atteints d'hépatite alcoolique.

L'hépatite alcoolique (AH) est une inflammation hépatique grave induite par l'alcool qui entraîne un ictère et une insuffisance hépatique. L'incidence de l'AH est en augmentation et la maladie est associée à une mortalité élevée. Malgré de nombreux essais cliniques, le traitement et le pronostic sont restés essentiellement inchangés pendant des décennies, ce qui souligne la nécessité d'améliorer notre compréhension des mécanismes de la maladie à l'origine de l'AH.

La perception actuelle de la pathogenèse des lésions hépatiques induites par l'alcool provient principalement de modèles animaux, et les macrophages hépatiques résidents, les cellules de Kupffer, semblent jouer un rôle important. L'activation de ces cellules peut donner lieu à la plupart des résultats cliniques caractéristiques de l'AH : les cytokines libérées initient une inflammation hépatique et une réponse de phase aiguë, recrutent des neutrophiles et activent des cellules étoilées, contribuant à l'hypertension portale aiguë. L'ictère est dû à une cholestase intrahépatique causée par une régulation à la baisse des transporteurs de la bilirubine sur la membrane basolatérale des hépatocytes. On pense que les macrophages hépatiques sont activés par les endotoxines / lipopolysaccharides (LPS) d'origine bactérienne présents dans le sang porte en raison d'une augmentation induite par l'alcool de la perméabilité intestinale avec translocation de bactéries, comme on le trouve chez les patients atteints de lésions hépatiques alcooliques. Le LPS est reconnu par les macrophages hépatiques via un complexe membranaire comprenant la molécule réceptrice de reconnaissance des pathogènes Toll-like receptor 4 (TLR-4). Les protéines de liaison au LPS (LBP) produites par les hépatocytes se lient et présentent ensuite le LPS à la glycoprotéine membranaire CD14 qui à son tour active le TLR-4. À l'appui de ces mécanismes, les lésions hépatiques induites par l'alcool sont réduites chez les souris knock-out dépourvues de LBP, CD14 et TLR-4. De même, la destruction chimique des macrophages hépatiques chez le rat prévient les lésions hépatiques induites par l'alcool, tout comme le nettoyage de la flore intestinale avec des antibiotiques.

Les macrophages hépatiques humains, lorsqu'ils sont activés, expriment leur récepteur de surface CD163. Nous et d'autres avons déjà montré que le sCD163 est libéré du foie dans les maladies alcooliques du foie, que sa concentration plasmatique prédit la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë et est un marqueur de l'hypertension portale et un prédicteur de la décompensation clinique chez les patients atteints de cirrhose du foie. Très récemment, nous avons directement démontré l'activation des macrophages hépatiques dans l'AH humaine parallèlement à la gravité de la maladie, et suggérons que cela soit provoqué par le LPS.

La ligne de preuves présentée ci-dessus fournit une justification pour tester si l'intervention vers la translocation bactérienne peut entraîner une réponse immunitaire diminuée dans l'AH humaine. Par conséquent, dans cette étude, les chercheurs cherchent à effectuer une éradication totale du microbiote intestinal en combinant 3 antibiotiques différents administrés par voie orale. Les chercheurs ont choisi des antibiotiques qui ne sont pas absorbés dans la circulation systémique, car les chercheurs veulent limiter les effets sur le tractus gastro-intestinal.