O efeito da esterilização intestinal na ativação de macrófagos em pacientes com hepatite alcoólica.

A hepatite alcoólica (HA) é uma inflamação hepática grave induzida pelo álcool que leva à icterícia e insuficiência hepática. A incidência de HA está aumentando e a doença está associada a uma alta mortalidade. Apesar de numerosos ensaios clínicos, tanto o tratamento quanto o prognóstico permaneceram essencialmente inalterados por décadas, enfatizando a necessidade de melhorar nossa compreensão dos mecanismos da doença por trás da HA.

A percepção atual da patogênese da lesão hepática induzida pelo álcool deriva principalmente de modelos animais, e os macrófagos hepáticos residentes, as células de Kupffer, parecem desempenhar um papel importante. A ativação dessas células pode dar origem à maioria dos achados clínicos característicos da HA: as citocinas liberadas iniciam a inflamação hepática e uma resposta de fase aguda, recrutam neutrófilos e ativam células estreladas, contribuindo para a hipertensão portal aguda. A icterícia é devida à colestase intra-hepática causada pela regulação negativa dos transportadores de bilirrubina na membrana basolateral do hepatócito. Acredita-se que os macrófagos hepáticos sejam ativados pelas endotoxinas/lipopolissacarídeos (LPS) derivados de bactérias presentes no sangue portal devido a um aumento induzido pelo álcool na permeabilidade intestinal com translocação de bactérias, conforme encontrado em pacientes com lesão hepática alcoólica. O LPS é reconhecido pelos macrófagos hepáticos através de um complexo de membrana, incluindo a molécula receptora de reconhecimento de patógenos Toll-like receptor 4 (TLR-4). As Proteínas de Ligação ao LPS (LBP) produzidas pelos hepatócitos ligam-se e apresentam o LPS à glicoproteína de membrana CD14 que, por sua vez, ativa o TLR-4. Em apoio a esses mecanismos, a lesão hepática induzida pelo álcool é reduzida em camundongos knockout sem LBP, CD14 e TLR-4. Da mesma forma, a destruição química de macrófagos hepáticos em ratos previne lesões hepáticas induzidas pelo álcool, assim como a limpeza da flora intestinal com antibióticos.

Os macrófagos hepáticos humanos, quando ativados, expressam seu receptor de superfície CD163. Nós e outros mostramos anteriormente que o sCD163 é liberado pelo fígado na doença hepática alcoólica, que sua concentração plasmática prediz a mortalidade em pacientes com insuficiência hepática aguda e é um marcador de hipertensão portal e um preditor de descompensação clínica em pacientes com cirrose hepática. Muito recentemente, demonstramos diretamente a ativação de macrófagos hepáticos em AH humana paralelamente à gravidade da doença e sugerimos que isso seja provocado por LPS.

A linha de evidência apresentada acima fornece justificativa para testar se a intervenção para a translocação bacteriana pode resultar em uma resposta imune diminuída na HA humana. Consequentemente, neste estudo, os investigadores procuram realizar a erradicação total da microbiota intestinal combinando 3 diferentes antibióticos administrados por via oral. Os investigadores escolheram antibióticos que não são absorvidos na circulação sistêmica, porque os investigadores querem limitar os efeitos ao trato gastrointestinal.