Het effect van darmsterilisatie op de activering van macrofagen bij patiënten met alcoholische hepatitis.

Alcoholische hepatitis (AH) is een ernstige door alcohol veroorzaakte leverontsteking die leidt tot geelzucht en leverfalen. De incidentie van AH neemt toe en de ziekte gaat gepaard met een hoge mortaliteit. Ondanks talloze klinische onderzoeken zijn zowel de behandeling als de prognose decennia lang in wezen onveranderd gebleven, wat de noodzaak benadrukt om ons begrip van de ziektemechanismen achter AH te verbeteren.

De huidige perceptie van de pathogenese van door alcohol veroorzaakte leverbeschadiging komt voornamelijk voort uit diermodellen, en de residente hepatische macrofagen, de Kupffer-cellen, lijken een belangrijke rol te spelen. Activering van deze cellen kan aanleiding geven tot de meeste kenmerkende klinische bevindingen van AH: de vrijgekomen cytokines initiëren leverontsteking en een acute fase-respons, rekruteren neutrofielen en activeren stellaatcellen, wat bijdraagt ​​​​aan de acute portale hypertensie. Geelzucht is het gevolg van intrahepatische cholestase veroorzaakt door neerwaartse regulatie van de bilirubinetransporters op het basolaterale hepatocytenmembraan. Aangenomen wordt dat hepatische macrofagen worden geactiveerd door de van bacteriën afgeleide endotoxinen / lipopolysacchariden (LPS) die in het portale bloed aanwezig zijn vanwege een door alcohol veroorzaakte toename van de doorlaatbaarheid van het darmbloed met translocatie van bacteriën, zoals gevonden bij patiënten met alcoholische leverbeschadiging. LPS wordt door de hepatische macrofagen herkend via een membraancomplex dat het pathogeenherkenningsreceptormolecuul Toll-like receptor 4 (TLR-4) bevat. LPS-bindende eiwitten (LBP) geproduceerd door hepatocyten binden vervolgens LPS en presenteren LPS aan het membraanglycoproteïne CD14 dat op zijn beurt TLR-4 activeert. Ter ondersteuning van deze mechanismen wordt door alcohol veroorzaakte leverbeschadiging verminderd bij knock-outmuizen die LBP, CD14 en TLR-4 missen. Evenzo voorkomt chemische vernietiging van hepatische macrofagen bij ratten door alcohol veroorzaakte leverbeschadiging, evenals het reinigen van de darmflora met antibiotica.

Menselijke hepatische macrofagen brengen, wanneer geactiveerd, hun oppervlaktereceptor CD163 tot expressie. Wij en anderen hebben eerder aangetoond dat sCD163 vrijkomt uit de lever bij alcoholische leverziekte, dat de plasmaconcentratie ervan de mortaliteit voorspelt bij patiënten met acuut leverfalen en een marker is van portale hypertensie en een voorspeller van klinische decompensatie bij patiënten met levercirrose. Zeer recent hebben we direct activatie van hepatische macrofagen in menselijke AH aangetoond, parallel aan de ernst van de ziekte, en om te suggereren dat dit wordt opgewekt door LPS.

De hierboven gepresenteerde bewijslijn biedt een grondgedachte voor het testen of interventie in de richting van bacteriële translocatie kan resulteren in een verminderde immuunrespons bij menselijke AH. Bijgevolg proberen de onderzoekers in deze studie een totale uitroeiing van de darmmicrobiota uit te voeren door 3 verschillende oraal toegediende antibiotica te combineren. De onderzoekers hebben gekozen voor antibiotica die niet in de systemische circulatie worden opgenomen, omdat de onderzoekers de effecten willen beperken tot het maagdarmkanaal.