Effekten av tarmsterilisering på makrofagaktivering hos pasienter med alkoholisk hepatitt.

Alkoholisk hepatitt (AH) er en alvorlig alkoholindusert leverbetennelse som fører til gulsott og leversvikt. Forekomsten av AH øker og sykdommen er forbundet med høy dødelighet. Til tross for en rekke kliniske studier har både behandling og prognose holdt seg stort sett uendret i flere tiår, noe som understreker behovet for å forbedre vår forståelse av sykdomsmekanismene bak AH.

Den nåværende oppfatningen av patogenesen av alkoholindusert leverskade stammer hovedsakelig fra dyremodeller, og de fastboende levermakrofagene, Kupffer-cellene, ser ut til å spille en viktig rolle. Aktivering av disse cellene kan gi opphav til de fleste av de kjennetegnende kliniske funnene av AH: Cytokinene som frigjøres initierer leverbetennelse og en akuttfaserespons, rekrutterer nøytrofiler og aktiverer stjerneceller, noe som bidrar til akutt portalhypertensjon. Gulsott skyldes intrahepatisk kolestase forårsaket av nedregulering av bilirubintransportørene på den basolaterale hepatocyttmembranen. Hepatiske makrofager antas å være aktivert av bakteriell avledede endotoksiner/lipopolysakkarider (LPS) som er tilstede i portalblodet på grunn av en alkoholindusert økning i tarm-blodpermeabilitet med translokasjon av bakterier, som funnet hos pasienter med alkoholisk leverskade. LPS gjenkjennes av hepatiske makrofager via et membrankompleks inkludert patogengjenkjenningsreseptormolekylet Toll-lignende reseptor 4 (TLR-4). LPS-bindende proteiner (LBP) produsert av hepatocytter binder og presenterer LPS til membranglykoproteinet CD14 som igjen aktiverer TLR-4. Til støtte for disse mekanismene reduseres alkoholindusert leverskade hos knockout-mus som mangler LBP, CD14 og TLR-4. Likeledes forhindrer kjemisk ødeleggelse av hepatiske makrofager hos rotter alkoholindusert leverskade, og det samme gjør rensing av tarmfloraen med antibiotika.

Humane levermakrofager, når de aktiveres, uttrykker deres overflatereseptor CD163. Vi og andre har tidligere vist at sCD163 frigjøres fra leveren ved alkoholisk leversykdom, at plasmakonsentrasjonen predikerer dødelighet hos pasienter med akutt leversvikt og er som en markør for portalhypertensjon og en prediktor for klinisk dekompensasjon hos pasienter med levercirrhose. Svært nylig har vi direkte demonstrert hepatisk makrofagaktivering i human AH parallelt med sykdommens alvorlighetsgrad, og for å foreslå at dette fremkalles av LPS.

Bevislinjen presentert ovenfor gir begrunnelse for å teste om intervensjon mot bakteriell translokasjon kan resultere i en redusert immunrespons i human AH. Følgelig søker etterforskerne i denne studien å utføre total utryddelse av tarmmikrobiota ved å kombinere 3 forskjellige oralt administrerte antibiotika. Etterforskerne har valgt antibiotika som ikke tas opp i den systemiske sirkulasjonen, fordi etterforskerne ønsker å begrense effekten til mage-tarmkanalen.