Effekten af ​​tarmsterilisering på makrofagaktivering hos patienter med alkoholisk hepatitis.

Alkoholisk hepatitis (AH) er en alvorlig alkoholinduceret leverbetændelse, der fører til gulsot og leversvigt. Forekomsten af ​​AH er stigende, og sygdommen er forbundet med en høj dødelighed. På trods af adskillige kliniske forsøg har både behandling og prognose været stort set uændret i årtier, hvilket understreger behovet for at forbedre vores forståelse af sygdomsmekanismerne bag AH.

Den nuværende opfattelse af patogenesen af ​​alkohol-induceret leverskade stammer hovedsageligt fra dyremodeller, og de residente hepatiske makrofager, Kupffer-cellerne, ser ud til at spille en vigtig rolle. Aktivering af disse celler kan give anledning til de fleste af de kendetegnende kliniske fund af AH: De frigivne cytokiner initierer hepatisk inflammation og en akut faserespons, rekrutterer neutrofiler og aktiverer stjernernes celler, hvilket bidrager til den akutte portalhypertension. Gulsot skyldes intrahepatisk kolestase forårsaget af nedregulering af bilirubintransportørerne på den basolaterale hepatocytmembran. Hepatiske makrofager menes at blive aktiveret af de bakterielle afledte endotoksiner/lipopolysaccharider (LPS), der er til stede i portalblodet på grund af en alkohol-induceret stigning i tarm-blodpermeabilitet med translokation af bakterier, som findes hos patienter med alkoholisk leverskade. LPS genkendes af de hepatiske makrofager via et membrankompleks, herunder patogengenkendelsesreceptormolekylet Toll-lignende receptor 4 (TLR-4). LPS-bindende proteiner (LBP) produceret af hepatocytter binder og præsenterer derefter LPS til membranglycoproteinet CD14, som igen aktiverer TLR-4. Til støtte for disse mekanismer reduceres alkohol-induceret leverskade hos knockout-mus, der mangler LBP, CD14 og TLR-4. Ligeledes forhindrer kemisk ødelæggelse af hepatiske makrofager hos rotter alkohol-induceret leverskade, ligesom rensning af tarmfloraen med antibiotika.

Humane hepatiske makrofager, når de aktiveres, udtrykker deres overfladereceptor CD163. Vi og andre har tidligere vist, at sCD163 frigives fra leveren ved alkoholisk leversygdom, at dets plasmakoncentration forudsiger dødelighed hos patienter med akut leversvigt og er som en markør for portal hypertension og en prædiktor for klinisk dekompensation hos patienter med levercirrhose. For ganske nylig har vi direkte demonstreret hepatisk makrofagaktivering i human AH parallelt med sygdommens sværhedsgrad, og for at foreslå, at dette fremkaldes af LPS.

Den ovenfor præsenterede bevislinje giver begrundelse for at teste, om intervention mod bakteriel translokation kan resultere i et formindsket immunrespons i human AH. Derfor søger efterforskerne i denne undersøgelse at udføre total udryddelse af tarmmikrobiota ved at kombinere 3 forskellige oralt administrerede antibiotika. Efterforskerne har valgt antibiotika, der ikke optages i det systemiske kredsløb, fordi efterforskerne ønsker at begrænse effekterne til mave-tarmkanalen.