Effekten av tarmsterilisering på makrofagaktivering hos patienter med alkoholhepatit.

Alkoholisk hepatit (AH) är en allvarlig alkoholinducerad leverinflammation som leder till gulsot och leversvikt. Incidensen av AH ökar och sjukdomen är förknippad med en hög dödlighet. Trots många kliniska prövningar har både behandling och prognos varit i stort sett oförändrade i årtionden, vilket betonar behovet av att förbättra vår förståelse av sjukdomsmekanismerna bakom AH.

Den nuvarande uppfattningen om patogenesen av alkoholinducerad leverskada härrör huvudsakligen från djurmodeller, och de inhemska levermakrofagerna, Kupffer-cellerna, verkar spela en viktig roll. Aktivering av dessa celler kan ge upphov till de flesta av de kännetecknande kliniska fynden av AH: De frisatta cytokinerna initierar leverinflammation och ett akut fassvar, rekryterar neutrofiler och aktiverar stellatceller, vilket bidrar till den akuta portalhypertensionen. Gulsot beror på intrahepatisk kolestas orsakad av nedreglering av bilirubintransportörerna på det basolaterala hepatocytmembranet. Levermakrofager tros aktiveras av de bakteriellt härledda endotoxiner/lipopolysackarider (LPS) som finns i portalblodet på grund av en alkoholinducerad ökning av tarmblodpermeabiliteten med translokation av bakterier, som finns hos patienter med alkoholisk leverskada. LPS känns igen av de hepatiska makrofagerna via ett membrankomplex inklusive patogenigenkänningsreceptormolekylen Toll-like receptor 4 (TLR-4). LPS-bindande proteiner (LBP) producerade av hepatocyter binder sedan och presenterar LPS till membranglykoproteinet CD14 som i sin tur aktiverar TLR-4. Till stöd för dessa mekanismer reduceras alkoholinducerad leverskada hos knockoutmöss som saknar LBP, CD14 och TLR-4. Likaså förhindrar kemisk destruktion av levermakrofager hos råttor alkoholinducerad leverskada, liksom rensning av tarmfloran med antibiotika.

Humana levermakrofager när de aktiveras uttrycker deras ytreceptor CD163. Vi och andra har tidigare visat att sCD163 frisätts från levern vid alkoholisk leversjukdom, att dess plasmakoncentration förutsäger dödlighet hos patienter med akut leversvikt och är som en markör för portal hypertoni och en prediktor för klinisk dekompensation hos patienter med levercirros. Mycket nyligen har vi direkt demonstrerat levermakrofageraktivering i human AH parallellt med sjukdomens svårighetsgrad, och att föreslå att detta framkallas av LPS.

Den bevislinje som presenteras ovan ger skäl för att testa om intervention mot bakteriell translokation kan resultera i ett minskat immunsvar i human AH. Följaktligen försöker forskarna i denna studie utföra total utrotning av tarmmikrobiota genom att kombinera 3 olika oralt administrerade antibiotika. Utredarna har valt antibiotika som inte tas upp i den systemiska cirkulationen, eftersom utredarna vill begränsa effekterna till mag-tarmkanalen.