Suoliston steriloinnin vaikutus makrofagien aktivaatioon potilailla, joilla on alkoholihepatiitti.

Alkoholihepatiitti (AH) on vakava alkoholin aiheuttama maksatulehdus, joka johtaa keltaisuuteen ja maksan vajaatoimintaan. AH:n ilmaantuvuus lisääntyy ja tautiin liittyy korkea kuolleisuus. Lukuisista kliinisistä tutkimuksista huolimatta sekä hoito että ennuste ovat pysyneet olennaisesti muuttumattomina vuosikymmeniä, mikä korostaa tarvetta parantaa ymmärrystämme AH:n taustalla olevista taudin mekanismeista.

Nykyinen käsitys alkoholin aiheuttaman maksavaurion patogeneesistä on peräisin pääasiassa eläinmalleista, ja maksan makrofageilla, Kupffer-soluilla, näyttää olevan tärkeä rooli. Näiden solujen aktivoituminen voi aiheuttaa suurimman osan AH:n tunnusomaisista kliinisistä löydöksistä: Vapautuneet sytokiinit käynnistävät maksatulehduksen ja akuutin vaiheen vasteen, keräävät neutrofiilejä ja aktivoivat tähtisoluja, mikä edistää akuuttia portaalihypertensiota. Keltaisuus johtuu maksansisäisestä kolestaasista, joka johtuu basolateraalisen maksasolukalvon bilirubiininkuljettajien heikentymisestä. Maksan makrofagien uskotaan aktivoituvan bakteeriperäisten endotoksiinien/lipopolysakkaridien (LPS) toimesta portaaliveressä, koska alkoholin aiheuttama lisääntyminen suolen ja veren läpäisevyydessä bakteerien siirtyessä, kuten alkoholista johtuvista maksavaurioista kärsivillä potilailla. Maksan makrofagit tunnistavat LPS:n kalvokompleksin kautta, joka sisältää patogeenin tunnistusreseptorimolekyylin Toll-like receptor 4 (TLR-4). Maksasolujen tuottamat LPS:ää sitovat proteiinit (LBP) sitoutuvat sitten LPS:n kalvon glykoproteiiniin CD14, joka puolestaan ​​aktivoi TLR-4:n. Näiden mekanismien tueksi alkoholin aiheuttama maksavaurio vähenee knockout-hiirillä, joista puuttuu LBP, CD14 ja TLR-4. Samoin rottien maksan makrofagien kemiallinen tuhoaminen estää alkoholin aiheuttaman maksavaurion, samoin kuin suolistoflooran puhdistaminen antibiooteilla.

Ihmisen maksan makrofagit, kun ne aktivoituvat, ilmentävät pintareseptoriaan CD163. Me ja muut olemme aiemmin osoittaneet, että sCD163 vapautuu maksasta alkoholiperäisessä maksasairaudessa, että sen pitoisuus plasmassa ennustaa kuolleisuutta potilailla, joilla on akuutti maksan vajaatoiminta, ja se on portaaliverenpainetaudin markkeri ja kliinisen dekompensaation ennustaja maksakirroosipotilailla. Aivan äskettäin olemme osoittaneet suoraan maksan makrofagien aktivoitumisen ihmisen AH:ssa sairauden vaikeusasteen rinnalla, ja ehdotamme, että LPS saa tämän aikaan.

Yllä esitetyt todisteet tarjoavat perusteet testata, voiko bakteerien translokaatioon puuttuminen johtaa heikentyneeseen immuunivasteeseen ihmisen AH:ssa. Tästä syystä tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät suorittamaan täydellisen suoliston mikrobiston hävittämisen yhdistämällä kolmea erilaista suun kautta annettavaa antibioottia. Tutkijat ovat valinneet antibiootteja, jotka eivät imeydy systeemiseen verenkiertoon, koska tutkijat haluavat rajoittaa vaikutuksia maha-suolikanavaan.